Una técnica obtiene efectos idénticos a una modificación genética sin cambiar el ADN

La ingeniería genética ha llegado a una precisión sin precedentes, pero plantea grandes dilemas éticos: alterar el ADN implica ‘trastear’ con el mecanismo básico de la vida. Ahora, una nueva técnica promete obtener los mismos efectos de una modificación genética, pero de forma temporal y reversible.

El método, que se ha dado a conocer este miércoles en la revista ‘Science‘, es una variante de la tecnología CRISPR, una técnica que ha revolucionado la biología en los últimos años, porque permite modificar ADN con extraordinaria precisión y bajos costes. Uno de los padres del CRISPR, Feng Zhang, investigador del Instituto Broad (EEUU), es el creador de la nueva técnica.

La diferencia principal es que en este caso el método no se aplica al ADN, sino al ARN. Las instrucciones de funcionamiento de un organismo, contenidas en los genes, se transcriben en la célula en los ARN, moléculas mensajeras que a su vez se usan para fabricar proteínas: estas últimas son las que realmente ejecutan las instrucciones. La técnica de Zhang permite dejar intacto el ADN, mientras modifica su versión transcrita, el ARN: de esta manera, se modifican las funciones biológicas resultantes, sin tener que alterar los genes.

Corregir un gen sin modificarlo

“El efecto es igual al de corregir un gen, pero sin modificarlo”, explica Lluís Montoliu, investigador del Centro Nacional de Biotecnología (CNB-CSIC) en Madrid y uno de los introductores del CRISPR en España. “Si la técnica funciona, se podría modificar el ARN correspondiente a un gen defectuoso que produce cáncer, por ejemplo. Cuando el tumor deja de progresar, se deja de aplicar la terapia. De esta manera, se obtiene el efecto deseado sin alterar el genoma de forma irreversible”, explica Montoliu.

Uno de los inconvenientes de modificar el genoma es que se pueden provocar mutaciones adicionales no deseadas. Los organismos con cambios erróneos se pueden eliminar cuando se está produciendo una planta transgénica o un ratón experimental, pero no cuando se trabaja con un paciente: esto plantea dilemas éticos en la aplicación de la terapia génica.

“Con el nuevo sistema, como no se toca el ADN, los problemas bioéticos desaparecerían”, comenta Gemma Marfany, profesora de genética y miembro del Observatorio de Bioética y Derecho de la Universitat de Barcelona. El asunto ético más sensible relacionado con el CRISPR es su facilidad para modificar embriones, que se podría emplear para curar enfermedades, pero también para seleccionar rasgos socialmente deseables. “Si una enfermedad genética afecta un momento concreto del desarrollo del embrión, la nueva técnica se podría aplicar solo durante esa fase, sin alterar el ADN”, explica Marfany.

Técnica ‘robada’ a las bacterias

El corazón de la nueva técnica es el mismo del CRISPR. En ambos casos, los científicos ‘roban’ a las bacterias la maquinaria que estas emplean para defenderse de los virus, y la reciclan para alcanzar sus objetivos. Cuando las bacterias son invadidas por virus, usan una molécula (el enzima Cas) que actúa como unas tijeras: corta el ADN del virus y lo desactiva.

La técnica CRISPR original coge las ‘tijeras Cas’, las inserta en las células de un organismo que se quiere modificar, y las equipa con un sistema capaz de dirigirse a genes concretos, cortarlos y pegar genes modificados. Otras variantes de la técnica equipan el Cas con un sistema capaz de cambiar letras individuales del código genético (es decir, las cuatro moléculas o “bases” que componen el ADN): no se altera todo un gen, sino se edita su código letra por letra.

El equipo de Zhang ha hallado en las bacterias Prevotella (presentes en la flora oral y vaginal y en infecciones respiratorias) un tipo de Cas (el Cas13b) que permite hacer lo mismo con el ARN. Los investigadores han inactivado la capacidad del Cas13b de cortar, pero lo han equipado con una molécula (la proteína ADAR2), que es capaz de modificar letras individuales del código del ARN.

“Desde hace mucho queríamos desarrollar una herramienta para modular con precisión el ARN, así que cuando descubrimos que el sistema funcionaba, estábamos realmente emocionados”, relata Zhang.

El sistema se llama “Repair”, las iniciales inglesas de “edición del ARN por medio de reemplazo programado de la letra A por la letra I”. En efecto, de momento, la técnica sólo permite editar estas letras. “Conseguir el cambio de las otras bases es solo cuestión de tiempo”, afirma Montoliu.

Aplicaciones terapéuticas

Sin embargo, este cambio de letras es ya de por sí muy interesante, porque permite revertir algunas de las mutaciones más comunes, implicadas en ciertos tipos de epilepsias, la distrofia muscular de Duchenne y el Parkinson, entre otros. En el trabajo, el equipo de Zhang logró corregir en células humanas en placas de laboratorio algunas de las mutaciones implicadas en la anemía de Fanconi y la diabetes insípida nefrogénica.

“La técnica tiene un potencial brutal. Ya hay terapias génicas dirigidas al ARN, pero no legan a editar letras individuales”, explica Marfany. No obstante, Montoliu llama a la cautela. “El sistema aún tiene una eficiencia baja y modifica unas A que no tocan. Es una herramienta que aún no está pulida y no se podrá aplicar a la terapia pasado mañana”, concluye.

Ya se pueden modificar todas las letras del ADN

Una técnica que permite modificar las letras del ADN una a una ha sido presentado también este miércoles en la revista ‘Nature‘. A diferencia de la técnica presentada a la vez en la revista ‘Science’, esta actúa directamente en el ADN y no en el ARN. Sin embargo, la misma idea se podría aplicar en un futuro a la edición del ARN, si se consigue encontrar una manera parecida para cambiar letras individuales del código. El resultado publicado en ‘Nature’ es del grupo de David Liu, investigador del Broad Institute (EEUU). La doble hélice del ADN está formada por cuatro moléculas, o “bases”: adenina, guanina, citosina y timina. Por esta razón el genoma se puede representar como una secuencia de cuatro letras: A,G,C y T. Ya hace un año, Liu había presentado una primer “editor de bases”, que permitía modificar una pareja G-C en una T-A. El método se basaba en una modificación del CRISPR, el sistema de ‘corta y pega’ genético que ha revolucionado la biología en los últimos años. Liu ha modificado los enzimas empleados en el CRISPR para que en lugar de cortar modifiquen bases. El sistema generó entusiasmo porque llevaba a cabo esta operación de forma bastante precisa, sin producir demasiadas modificaciones indeseadas. La nueva técnica permite editar también otras parejas de bases, con un nivel de precisión también relativamente alto. Los científicos esperan emplear este sistema para eliminar en células y animales de laboratorio ciertas mutaciones de bases individuales que causan enfermedades genéticas, o para introducir mutaciones que protegen de otras enfermedades. El sistema ya ha mostrado cierto nivel de eficacia en células bacterianas y humanas, alcanzando un 50% de las mutaciones deseadas.

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