El correcto funcionamiento del sistema inmunitario es esencial para nuestra supervivencia. Sin su protección frente a microorganismos dañinos, quedaríamos desvalidos ante el mundo y la muerte aparecería en cuestión de días por graves infecciones. Sin embargo, este complejo escudo, refinado a lo largo de millones de años de evolución, es un gran obstáculo para determinados tratamientos médicos en los que se emplean proteínas. Es frecuente que, tras la administración repetida de diversas moléculas proteicas, el sistema inmunitario las termine reconociendo como extrañas y las ataque. En la práctica, esto supone la supresión del efecto terapéutico de dichas proteínas.
En los últimos años, se han multiplicado en el mercado los fármacos basados en proteínas con efectos beneficiosos para diferentes enfermedades, con mínimos efectos adversos. Entre ellos destacan la alfa glucosidasa ácida (GAA), una enzima empleada para el tratamiento de la enfermedad de Pompe. Esta grave dolencia, que provoca una debilidad progresiva de los músculos, está provocada por una acumulación perjudicial de glucógeno en las células debido a mutaciones que provocan un mal funcionamiento de la GAA. Por otro lado, el factor VIII recombinante es esencial para las personas que sufren hemofilia A, una enfermedad provocada por un déficit del factor de coagulación sanguínea VIII que pone en peligro la salud y la vida por graves hemorragias. Aunque estos tratamientos son vitales para los pacientes, una respuesta inmunitaria indeseada frente a dichas proteínas puede terminar por bloquear su efecto beneficioso y provocar potenciales efectos adversos.
De hecho, entre el 89 y el 100 % de los pacientes que sufren la enfermedad de Pompe y reciben la GAA acaban produciendo anticuerpos frente a esta molécula. Para paliar este problema, se utilizan medicamentos inmunosupresores, pero su uso implica un riesgo incrementado de sufrir infecciones graves. En el caso de los afectados por la hemofilia A, un tercio de los que reciben el factor VIII recombinante generan anticuerpos neutralizantes frente a este. Existe un tratamiento dirigido a estos pacientes con anticuerpos, pero es extremadamente caro (más de 700.000 dólares al año por paciente) e ineficaz en algunos individuos.
Ante estos graves problemas médicos provocados por una respuesta inmunitaria que perjudica en lugar de ayudar, investigadores la Universidad de Buffalo, en Estados Unidos, han desarrollado nuevas nanopartículas con prometedoras propiedades. Sus resultados se han publicado en la revista Scientific Reports. Cuando estas moléculas se administran al mismo tiempo que las respectivas proteínas terapéuticas (GAA y factor VIII recombinante) en ratones, son capaces de inducir tolerancia inmunológica. En otras palabras, estas nanopartículas consiguen que la GAA y el factor VIII pasen de ser proteínas consideradas extrañas por el sistema inmunitario a ser moléculas reconocidas como propias del organismo gracias a un mecanismo de vacunación reversa.
Si en la vacunación normal se administran diminutas cantidades de moléculas o agentes patógenos para que el sistema inmunitario los reconozca como extraños y los ataque de forma rápida y efectiva en posteriores ocasiones, la vacunación reversa busca justo lo contrario: hacer que este sistema de defensa no reaccione o ignore a ciertas proteínas mediante la administración repetidas de moléculas que las hagan más «familiares». En otras palabras, no se intenta suprimir la respuesta inmunitaria frente a una molécula una vez que esta ya se ha producido, sino que se persigue evitar que esta respuesta llegue a producirse por primera vez.
Los científicos ya habían conseguido en investigaciones previas y gracias a la fosfatidilserina (fosfolípido presente en las membranas de las células) transformar a proteínas que provocan respuesta inmunitaria (inmunogénicas) en moléculas que no inducen dicha reacción (tolerogénicas). Sin embargo, este proceso solo ocurría cuando administraban las nanopartículas por vía subcutánea en modelos de ratón. Si estas se daban por vía oral, este efecto no ocurría, probablemente por diferencias en la absorción de las nanopartículas y también por mecanismos distintos de tolerancia inmunitaria a nivel digestivo.
Para solventar este obstáculo, los investigadores diseñaron nuevas nanopartículas lipídicas con características biofísicas y estructurales óptimas para su administración por vía oral que consistían en derivados de la lisofosfatidilserina (Liso-FS). Estas moléculas pueden conseguir que el sistema inmunitario tolere moléculas que, de otra manera, serían reconocidas como extrañas. El objetivo es que la preexposición a ciertas proteínas terapéuticas, como GAA y el factor VIII recombinante, junto a moléculas de Liso-FS consiguiera provocar tolerancia inmunitaria hacia estas proteínas antes del comienzo de la terapia médica.
Al administrar por vía oral las citadas nanopartículas lipídicas en ratones, como terapia de preexposición se observó que el 75 % de los ratones no tenían niveles detectables de anticuerpos frente al factor VIII. Estos buenos resultados se mantenían cuando se utilizaban diferentes formulaciones de factor VIII en cuatro experimentos independientes. También se observaron niveles reducidos de anticuerpos entre los ratones que recibían GAA junto a las nanopartículas, en comparación con aquellos que no las recibían.
Las nanopartículas de Liso-FS y las moléculas que contienen pueden ser reconocidas por células inmunitarias del tracto digestivo que tienen la habilidad para provocar tolerancia frente a ellas. Esto se consigue gracias a la producción de linfocitos T reguladores que ejercen una acción «silenciadora» sobre los linfocitos B, linfocitos T efectores y células plasmáticas.
Esta estrategia de administrar nanopartículas por vía oral para prevenir el ataque inmunitario de proteínas terapéuticas es interesante para la práctica clínica: hace más sencillo y asequible este tratamiento que potencialmente podría mejorar las opciones terapéuticas de pacientes afectados por enfermedades que se tratan con proteínas. Además, la FS es un suplemento dietético seguro que se ha usado ampliamente en el ámbito clínico y las nanopartículas con este componente se pueden diseñar para que puedan encapsular a proteínas muy diferentes.
Quizás este enfoque pudiera ser útil también en individuos que sufren enfermedades autoinmunitarias o alergias, ya que en estas dolencias hay una respuesta inmunitaria perjudicial frente a moléculas que no son dañinas para el cuerpo humano. Otro potencial uso podría ser en terapias génicas, para evitar el ataque inmunitario de vectores y material genético. No obstante, es necesario evaluar la seguridad y eficacia de las nanopartículas con Liso-FS en ensayos clínicos para comprobar su utilidad real para la medicina.
Esther Samper
Referencia: «Rational design of a nanoparticle platform for oral prophylactic immunotherapy to prevent immunogenicity of therapeutic proteins», Nhan Nguyen et al. en Scientific Reports, vol. 11, n.º art. 17853, 8 de septiembre de 2021.
