Numerosos tipos de cáncer dejan un rastro sutil en la sangre: liberan células tumorales y fragmentos diminutos de ADN desde fases muy tempranas de la enfermedad. Así, detectar estos elementos a través de análisis ultrasensibles permite la identificación precoz del cáncer, antes de que aparezcan metástasis; y también permite seguir su evolución a lo largo del tiempo de forma cómoda y no invasiva. Este es el objetivo principal de la biopsia líquida, un método de diagnóstico novedoso en el campo de la oncología, pero cuya presencia en la práctica clínica sigue siendo muy reducida. Varias son las barreras que limitan su potencial. Por un lado, las técnicas empleadas para analizar el ADN circulante en la sangre no permiten detectar un gran número de alteraciones y mutaciones genéticas simultáneamente en una misma prueba. Por otro, diversos métodos de análisis poseen un coste muy elevado, prohibitivo para su implantación en los sistemas sanitarios.
Ahora, una investigación liderada por científicos de la Universidad de California en Los Ángeles ha logrado desarrollar un nuevo método para detectar y localizar cuatro tipos de cáncer (de colon, hígado, pulmón y estómago) a partir de muestras de sangre. La técnica tiene una alta fiabilidad y un coste mucho menor que los otros métodos existentes hasta ahora. Los resultados del estudio se han presentado en la revista Nature Communications. El sistema analiza fragmentos pequeños de ADN que liberan las citadas neoplasias y que circulan libres por la sangre. En concreto, el método presentado secuencia y examina el metiloma: el conjunto de modificaciones químicas que controlan la expresión de los genes a través de la adición o eliminación de grupos metilo en regiones específicas del ADN.
Los científicos escogieron este método porque investigaciones previas habían mostrado que el análisis de la metilación de fragmentos de ADN circulante en sangre tiene un gran potencial para detectar de forma precoz el cáncer y también para identificar el tejido de donde proviene. Sin embargo, este enfoque presenta importantes desafíos: la presencia de dicho material genético en la sangre de los pacientes en una fase muy temprana del cáncer puede ser ínfima. Por otra parte, las alteraciones del ADN son extremadamente diversas según las características del tumor (según su tipo y subtipo, la fase de desarrollo y la causa). Además, las muestras que diversos grupos de investigadores han analizado y que están disponibles hasta ahora son una parte pequeña, no representativa de toda la población, con una elevada heterogeneidad por sus diversos rasgos biológicos.
El sistema descrito en el artículo solventa en gran medida las limitaciones anteriores gracias a su método de análisis del metiloma, el cual se combina con un modelo computacional que mejora dicho análisis conforme cuenta con más datos de secuenciación del ADN y de sus modificaciones químicas. En concreto, el sistema considera cuatro pautas de metilación y realiza un aprendizaje automático para detectar y localizar el origen del cáncer.
Dada la gran heterogeneidad de los biomarcadores del cáncer, que varían según el tipo de tumor y las características del paciente, los investigadores pueden aportar nueva información al sistema para mejorar su precisión. De hecho, han comprobado que el modelo informático ofrece resultados más fiables en la detección del cáncer cuando se aumenta el número de muestras para entrenarlo. En ese sentido, este test cuenta a su favor con el análisis de enormes cantidades de datos (macrodatos, o big data) para ir perfeccionándose poco a poco. Con nuevas muestras de sangre de pacientes con cáncer, se pueden incorporar nuevos biomarcadores asociados al metiloma y mejorar el análisis global de todos ellos.
Los investigadores probaron el test en 408 muestras de sangre procedentes de hospitales y de laboratorios: 217 pertenecían a pacientes con cáncer (49 de colon, 30 de hígado, 106 de pulmón y 31 de estómago), y 191, a personas sin esta enfermedad. El test presenta una elevada fiabilidad y destaca sobre todo en su especificidad (su capacidad para no reconocer como cáncer algo que no lo es), que es del 98 por ciento.
En cuanto a la sensibilidad (la capacidad para detectar el cáncer), esta es del 74,5 por ciento para identificar a tumores en fases I y II. La sensibilidad aumenta al 81 por ciento si el objetivo es detectar el cáncer en cualquiera de sus fases. A la hora de localizar el tejido de origen del cáncer, el sistema ofrece una precisión del 89 por ciento para los tumores en cualquiera de sus fases y del 85 por ciento para los tumores en las fases iniciales. Se realizaron diferentes validaciones (según la edad, el origen de las muestras y otros factores) para reducir el riesgo de sesgos en los resultados.
Además de perfeccionar el sistema para incorporar los datos de más pacientes, el equipo científico también está trabajando para continuar la evaluación de su técnica en estudios clínicos más grandes, un paso previo necesario para su validación e incorporación a la práctica médica. A diferencia de otros enfoques para analizar el metiloma de los fragmentos de ADN circulantes que tienen un coste prohibitivo, esta técnica es viable económicamente para su uso en medicina.
Esther Samper
Referencia: «Cost-effective methylome sequencing of cell-free DNA for accurately detecting and locating cancer»; Mary Stackpole et al. en Nature Communications, vol. 13, n.º art.5566, 29 de septiembre de 2022.
