La medicina es una disciplina pragmática. Si un determinado tratamiento tiene efectos beneficiosos para la salud humana, entender su mecanismo de acción tiene una importancia secundaria. Lo imprescindible es conocer si algo funciona, no cómo lo hace. Por esta razón, es habitual que en la práctica clínica se utilicen medicamentos con un mecanismo aún desconocido. Entre estos medicamentos misteriosos, los anestésicos destacan por ser especialmente esquivos al escrutinio de la ciencia, a pesar de que se emplean desde hace más 170 años. Ahora, un estudio publicado en PNAS por investigadores del Instituto de Investigación Scripps, en Estados Unidos, arroja información nueva y relevante sobre el modo en que la anestesia general inactiva las neuronas y produce la pérdida de consciencia.
Aunque no es un requisito imprescindible, sí es recomendable conocer el mecanismo de acción de un determinado fármaco. Si se saben más detalles sobre cómo funciona un compuesto en nuestro organismo, podemos desarrollar mejores tratamientos o combatir con mayor eficacia los posibles efectos adversos, y también podemos hallar pistas que aumenten la comprensión de la fisiología humana. En este sentido, nuestro conocimiento sobre la consciencia sigue siendo muy limitado. Averiguar cómo funcionan los anestésicos generales para provocar un estado de coma inducido, sin respuesta al dolor ni a otros estímulos, podría aportar información muy valiosa para la neurociencia sobre múltiples funciones del encéfalo, el funcionamiento de las neuronas o posibles dianas terapéuticas para tratar ciertas enfermedades neurológicas.
El origen de la anestesia es ciertamente peculiar. El dentista estadounidense Horace Wells supo ver el potencial de la anestesia en 1844 cuando observó que un voluntario en un espectáculo de circo, tras inhalar óxido nitroso (gas de la risa), seguía corriendo felizmente por el escenario aún a pesar de haber sufrido una profunda herida en la pierna. Poco tiempo después, en 1846, el dentista William Morton aplicó por primera vez en la historia anestesia general (éter) en el hospital general de Massachusetts para extirpar un tumor en el cuello de un paciente. Se abría así una nueva era para la cirugía y comenzaba también un enigma que sigue vigente hasta nuestros días, más de 170 años después: ¿cómo funcionan los anestésicos generales en el encéfalo?
Poco tiempo después de que la anestesia se aplicase por primera vez en humanos con fines médicos, surgió la primera hipótesis para explicar su mecanismo de acción: la «teoría» de los lípidos. Según esta, los anestésicos generales actuarían mediante un mecanismo común que provocaría cambios estructurales de la membrana plasmática (formada por una bicapa lipídica) de las neuronas. Esta alteración de la membrana llevaría a una inactivación de las neuronas y provocaría, por tanto, un estado de inconsciencia e insensibilidad al dolor y a otros estímulos.
Existen algunos hallazgos que respaldan esta hipótesis: en general, cuánto más capacidad tenga un anestésico para disolverse en grasas (liposolubilidad), mayor es su potencia anestésica. Sin embargo, también se observado que no siempre es así: a partir de cierto tamaño de la molécula, su efecto desaparece y la liposolubilidad deja de influir. Desde 1980, diversos investigadores plantean otra explicación: la «teoría» proteica. Según esta, los anestésicos se unirían a ciertas proteínas de canales iónicos presentes en las membranas plasmáticas de las neuronas, que determinarían su efecto.
Balsas lipídicas desorganizadas
Por el momento, las dos hipótesis citadas, junto a otras que se barajan, no han podido dar una explicación completa y satisfactoria sobre cómo funcionan los anestésicos generales. Sin embargo, el estudio reciente arroja información nueva y relevante que añade una pieza más al complejo puzle del mecanismo de acción de los anestésicos. El logro ha sido posible gracias a una novedosa técnica de microscopía de superresolución merecedora del premio Nobel en 2014: la microscopía de reconstrucción óptica estocástica directa (más conocida por las siglas dSTORM en inglés).
Gracias a esta herramienta, investigadores del Instituto de Investigación Scripps en Estados Unidos han conseguido visualizar cómo anestésicos inhalados como el cloroformo o el isoflurano interactúan con las balsas lipídicas de la membrana de neuronas de ratón o de moscas de la fruta. Estas balsas son empaquetamientos estables de ciertos lípidos (colesterol, glucolípidos y esfingolípidos), con proteínas de membrana asociadas. Cuando estos anestésicos entran en contacto con las balsas lipídicas cambian completamente su organización: de estar densamente empaquetadas, pasan a desorganizarse y separarse entre sí de forma considerable. Cuando esto ocurre, se libera una enzima de las balsas llamada PLD2.
A su vez, esta enzima se une al canal de potasio TREK-1 y lo activa, lo que desencadena su apertura y la liberación de iones de potasio (con carga positiva) al exterior de las neuronas. Esta transferencia de potasio al exterior lleva a un desequilibrio de cargas entre el interior y el exterior de las neuronas que provoca, finalmente, la inactivación de estas células. Para que las neuronas se activen, necesitan contar con cierta carga positiva con respecto al exterior a través de un proceso llamado despolarización. La despolarización genera los impulsos eléctricos que se propagan a través de las neuronas. Si estas «pierden» iones de potasio porque se escapan al exterior, la función de estas células se «apaga».
¿Cómo lleva esta secuencia molecular a la pérdida de consciencia y no a la inactivación de otras funciones vitales del cerebro? Esta parte del rompecabezas sigue aún sin resolver, pues aún falta por saber qué ocurre más allá de la membrana plasmática de las neuronas, en el interior de estas. Otra de las limitaciones del reciente estudio es que se recurrió a las moscas de la fruta como modelo animal para examinar este fenómeno. Desconocemos si en el ser humano esta secuencia de eventos podría ocurrir de la misma manera. Además, los investigadores encontraron que, a pesar de inhibir la enzima PLD2, las moscas perdían la consciencia con el anestésico, aunque necesitaban el doble de dosis. Este hecho indica que hay otros mecanismos dentro de las neuronas que también contribuyen a los efectos de los anestésicos.
Por otro lado, los investigadores solo utilizaron anestésicos inhalados. Se desconoce si el mecanismo descubierto sería el mismo si se emplean anestésicos inyectados o con estructuras moleculares muy diferentes. Como suele suceder en la investigación científica, nuevas respuestas llevan a todavía más preguntas. Todo apunta a que el enigmático funcionamiento de los anestésicos seguirá acompañándonos por más tiempo.
Esther Samper
Referencia: «Studies on the mechanism of general anesthesia». Mahmud Arif Pavel et al. en Proceedings of the National Academy of Sciences, vol. 117, n.º 24, págs. 13757-13766, junio de 2020.
