El cuerpo humano es un mosaico complejo formado por grupos de células con genomas distintos, muchos de los cuales podrían contribuir al cáncer. Tales son las conclusiones de un nuevo estudio, el mayor de este tipo realizado hasta la fecha, que ha analizado 29 tipos de tejido en miles de muestras tomadas de unas 500 personas. Los resultados, publicados en Science, podrían ayudar a entender la manera en que se inicia el cáncer, así como a detectarlo de manera precoz.
«Ahora nos damos cuenta de que somos mosaicos y que un número considerable de células de nuestro cuerpo ya portan mutaciones cancerígenas», señala Íñigo Martincorena, genetista del Instituto Wellcome Sanger de Hinxton, en el Reino Unido. «Estas son las semillas del cáncer.»
Tales mosaicos de tejido surgen a medida que las células acumulan mutaciones, ya se trate de errores al copiar el ADN durante la división celular o como consecuencia de la exposición a ciertos factores ambientales, como la luz ultravioleta o el humo de tabaco. Cuando una célula de la piel que presenta una determinada mutación se divide, por ejemplo, puede crear un «parche» de tejido genéticamente distinto de sus vecinos.
Estudios previos ya habían encontrado niveles elevados de mosaicismo en la piel, el esófago y la sangre. Por lo general, tales resultados se habían obtenido al secuenciar genes específicos en muestras microscópicas de tejido.
Patrones complejos
Dichos trabajos llamaron la atención de Gad Getz, biólogo computacional del Hospital General de Massachusetts, y sus colaboradores, quienes decidieron adoptar una táctica diferente: en lugar de secuenciar el ADN a partir de muestras diminutas, explorarían una gran base de datos de secuencias de ARN del proyecto Expresión de Genotipos Tisulares (GTEx). Dado que el cuerpo utiliza el ADN como «modelo» para secuenciar ARN, las mutaciones del primero a veces se reflejan en el segundo.
Ello dio a Getz y a sus colaboradores acceso rápido a datos de 6700 muestras tomadas de 29 tejidos de unas 500 personas. Con todo, el método tiene sus inconvenientes. No todo el ADN codifica ARN, por lo que no todas las mutaciones en el ADN quedan plasmadas en el ARN. Y dado que las muestras del proyecto GTEx son relativamente grandes, la huella de ADN de pequeños grupos de células con genomas únicos podría pasar inadvertida en medio de grupos con un número de células mucho mayor.
En algunos tipos de tejido, el estudio encontró menos ejemplos de mosaicismo de lo que cabría esperar sobre la base de investigaciones anteriores. Pero la clave, asegura Martincorena, es que el análisis demostró que el mosaicismo se halla presente en una amplia variedad de tejidos.
Los tejidos con una tasa elevada de división celular, como los que componen la piel y el esófago, revelaron un mayor grado de mosaicismo que otros con tasas de división menores. Los investigadores observaron que el mosaicismo también aumentaba con la edad y que fue especialmente prevalente en los pulmones y en la piel, tejidos expuestos a factores ambientales que pueden dañar el ADN.
Señales sutiles
Un gen llamado TP53, que ayuda a reparar los daños en el ADN y que es conocido como el «guardián del genoma», fue uno de los que mostraron más mutaciones. Se sabe que ciertos cambios en TP53 están asociados al cáncer, pero puede que se necesiten mutaciones adicionales en otros genes antes de que las células den lugar a tumores.
«Lo que estamos viendo son algunos de los primeros cambios precancerosos que luego acumularán más mutaciones», explica Erin Pleasance, genetista de la Agencia del Cáncer de la Columbia Británica, en Vancouver. «Al final, una pequeña proporción de estos puede convertirse en cáncer.»
Ahora los investigadores necesitarán encontrar métodos para clasificar cuáles de esas células se convertirán en tumores y cuáles podrán considerarse «normales», señala Cristian Tomasetti, matemático aplicado de la Escuela de Medicina John Hopkins en Baltimore. Ello podría revelarse clave para mejorar la detección temprana del cáncer.
Tomasetti ha desarrollado métodos para detectar el ADN tumoral que circula en la sangre, algo que los investigadores esperan poder usar algún día para identificar signos tempranos de cáncer. Sin embargo, el investigador señala que inicialmente le sorprendió descubrir que algunas de las mutaciones observadas —las cuales están asociadas al cáncer y que, por tanto, podrían haber indicado la presencia de un tumor— eran de un grupo de células sanguíneas normales.
«Este caos es el nuevo estado normal de las cosas», dice Tomasetti. «Ahora el reto consiste en averiguar hasta qué punto llamamos «normal» a algo.»
Heidi Ledford/Nature News
Artículo original traducido y adaptado por Investigación y Ciencia con permiso de Nature Research Group.
Referencia: «RNA sequence analysis reveals macroscopic somatic clonal expansion across normal tissues». Keren Yizhak et al. en Science, vol. 364, eaaw0726, 7 de junio de 2019.
