De forma similar a las especies en la naturaleza, las células tumorales en el cuerpo humano también evolucionan a lo largo del tiempo. Estas células, con mutaciones genéticas diversas, están sometidas a una importante presión selectiva en el cuerpo humano. El microambiente que rodea al tumor, el sistema inmunitario y los diferentes tratamientos médicos son factores que influyen en la predominancia de unos clones celulares (poblaciones de células con la misma secuencia genética), con unas mutaciones específicas, sobre otros. De esta manera, la adaptación a los sistemas de defensa del organismo resulta clave para que un determinado clon tumoral sobreviva y se expanda.
Algunos tipos de cáncer se caracterizan por resistir al sistema inmunitario y a las inmunoterapias, mediante un proceso denominado inmunoedición: las interacciones entre las células tumorales y las células inmunitarias desencadenan la destrucción de gran parte de las células cancerosas, mientras que otras persisten, a menudo sin detectarse, y siguen proliferando y expandiéndose. Varios tipos de cáncer de mama resisten a las inmunoterapias mediante este mecanismo, sin que se conozcan muchos detalles al respecto. Recientemente, un equipo de investigadores australianos ha publicado información valiosa sobre cómo evolucionan las diferentes poblaciones de células cancerosas de mama en la revista Nature Communications.
El equipo usó una técnica denominada «código de barras de ADN» (en inglés, DNA barcoding). Emplearon esta herramienta para detectar secuencias de ADN características, como si fueran etiquetas que permiten distinguir y seguir a lo largo del tiempo distintos clones de células tumorales de mama en ratones con metástasis. El seguimiento de dichas células tuvo lugar durante el proceso de inmunoedición al aplicar inmunoterapia anti-PD1 y anti-CTLA4. Estos tratamientos consisten en dos anticuerpos que bloquean proteínas con las que interaccionan las células tumorales a su favor para protegerse del sistema inmunitario. También analizaron los perfiles transcripcionales (el conjunto de ARN) de los distintos clones para averiguar mediante qué mecanismos podían resistir a las inmunoterapias.
La inmunoterapia provocó una gran disminución en la diversidad de clones tumorales, tanto en las células del tumor primario como en las metástasis. Es decir, la terapia destruyó gran parte de los clones que había antes de administrarla. Sin embargo, algunos clones resistieron, se expandieron y acabaron por predominar sobre el resto. Este hallazgo indica que ciertas células tumorales contaban desde el principio con la capacidad de escapar del sistema inmunitario, o la adquirieron con rapidez, lo que les permitió seguir proliferando después de la inmunoterapia.
La mayoría de los clones celulares que resistieron lo hicieron durante la expansión del tumor primario; solo un porcentaje de ellos logró resistir durante la metástasis. Este fenómeno indica que la evasión del sistema inmunitario no es un proceso estático, sino que se da en varias fases mientras el tumor se va extendiendo.
Las células tumorales mostraban múltiples tácticas para resistir al sistema inmunitario de los ratones y a la inmunoterapia. A grandes rasgos, podían bloquear la actividad de los linfocitos T (células inmunitarias que detectan y destruyen células tumorales) o reducir la expresión de ciertas moléculas consideradas extrañas por el sistema inmunitario.
Los autores indican que serán necesarios estudios clínicos que analicen las células tumorales de pacientes a lo largo del tratamiento, para confirmar los hallazgos. Aunque las células cancerosas de mama de ratón poseen muchos rasgos en común con las humanas, no reflejan toda su complejidad.
Los resultados de esta investigación ayudan a comprender mejor cómo las células cancerosas evaden la respuesta inmunitaria y dan pistas para mejorar las inmunoterapias frente al cáncer de mama. Los datos revelan que es necesario desarrollar tratamientos que se dirijan a múltiples dianas terapéuticas, para que ningún clon celular tenga la opción de sobrevivir al sistema inmunitario.
Esther Samper
Referencia: «DNA barcoding reveals ongoing immunoediting of clonal cancer populations during metastatic progression and immunotherapy response»; Louise Baldwin et al. en Nature Communications, vol. 13, n.º art. 6539, 7 de noviembre de 2022.
