En el genoma humano, como en todos los organismos vivos, las mutaciones que se producen de una generación a otra contribuyen a la diversidad genética de la población. Un mecanismo clave de mutación es el movimiento o la duplicación de fragmentos enteros del genoma y su inserción en otras ubicaciones de la secuencia de ADN. A lo largo de la evolución, estos elementos móviles, conocidos como transposones, han «colonizado» hasta un 50 por ciento del genoma humano, o incluso más. Sin embargo, poco se sabe sobre las leyes que rigen la inserción de estos elementos en el genoma. ¿Tienen preferencia por determinadas regiones?
De hecho, sí y no… Esto es lo que el equipo de Gaël Cristofari acaba de demostrar en el Instituto de Investigación sobre el Cáncer y el Envejecimiento, en Niza, al «fotografiar» a uno de ellos, el retrotransposón L1, justo después de que este se duplicara en células humanas.
El equipo no eligió el retrotransposón L1 al azar. Se trata del único elemento autónomo transponible todavía activo en el genoma humano. Con unas 500.000 copias, representa por sí solo el 17 por ciento de nuestro acervo genético. Los otros elementos autónomos transponibles, es decir, los que llevan los genes necesarios para su diseminación, se han vuelto inoperantes y se han fijado en el genoma. En cuanto a los que no son autónomos, también se han fijado o necesitan genes del retrotransposón L1 para propagarse.
El único elemento que se copia él solo a sí mismo
En otras palabras, el retrotransposón L1 no solo es el único elemento capaz de copiarse a sí mismo, sino que constituye un elemento esencial en la movilidad de los otros transposones aún activos del genoma humano. Sin embargo, dependiendo de dónde se inserten sus copias, a veces provocan enfermedades genéticas, como la hemofilia, las miopatías o cáncer. Por lo tanto, sería especialmente útil comprender las leyes a las que obedecen estas inserciones.
Durante la vida de una persona, es raro que sus retrotransposones L1 se activen. El fenómeno se produce a veces durante la embriogénesis o en las células cancerosas. Y por una buena razón: en condiciones normales, unas marcas químicas unidas a la molécula del ADN, llamadas marcas epigenéticas, impiden que el retrotransposón L1 se duplique. Para observar inserciones de L1 totalmente nuevas, Cristofari y sus colaboradores introdujeron directamente, en una línea celular humana en cultivo, el fragmento de ADN activo sin estas marcas epigenéticas. Luego compararon el mapa de las aproximadamente 1500 nuevas inserciones obtenidas con las de varias líneas celulares humanas de referencia, disponibles en bases de datos genómicas.
El resultado fue el siguiente: a pesar de que observaron algunos sesgos (una preferencia por las regiones que se replican precozmente), el retrotransposón L1 se insertó en todo el genoma. Por el contrario, en las líneas celulares de referencia se producía una preferencia clara por determinadas regiones. Ello indica que las nuevas copias del retrotransposón solo se toleran en ciertos lugares del genoma. Las que se insertan en un lugar distinto se eliminan después por selección natural. Conocer este tipo de información podría ayudar descubrir las regiones en las que es probable que causen daños, como puede suceder en el cáncer.
Marie-Neige Cordonnier
Referencia: «The landscape of L1 retrotransposons in the human genome is shaped by pre-insertion sequence biases and post-insertion selection». Tania Sultana et al. en Molecular Cell, vol. 74, n.º 3, págs. 555-570.e7, mayo de 2019.
