La enfermedad de Parkinson se caracteriza por la pérdida de las neuronas que liberan el neurotransmisor dopamina en el área cerebral conocida como sustancia negra. Ahora, a fin de sustituir estas células neuronales, Xiang-Dong Fu y su equipo, de la Universidad de California en San Diego y la Universidad de Pekín, proponen un método que transforma astrocitos en neuronas dopaminérgicas funcionales.
Los astrocitos constituyen el 60 por ciento de las células del cerebro, donde participan en la comunicación entre neuronas. Asimismo, presentan una gran capacidad de proliferación y adaptación en respuesta a cualquier daño o cambio en el tejido. Estas características facilitan el proceso de reprogramación celular in vivo. Así pues, en su trabajo, publicado por la revista Nature, los investigadores usaron astrocitos procedentes de ratones recién nacidos, así como de fetos humanos.
En estas células gliales, la eliminación de un solo gen, que codifica la proteína 1 de unión al tracto de polipirimidina (PTB, por sus siglas en inglés), indujo cambios notables en hasta el 80 por ciento de los astrocitos, tras 4 semanas en cultivo. En concreto, estos adoptaron una morfología muy similar a la de las células neuronales, además de expresar genes específicos de estas y generar impulsos eléctricos.
Este resultado llevó a los científicos a repetir el experimento, pero esta vez directamente en el cerebro de los ratones. Para ello, inyectaron adenovirus portadores de la molécula de ARN diseñada para silenciar PTB en la sustancia negra. La mayoría de astrocitos completaron su transición a neuronas trascurridas 10 semanas desde la inyección y se integraron en las redes neuronales de la vía nigroestriada, que conecta la sustancia negra con el estriado y regula la función motora.
Pero, ¿qué ocurre en un contexto patológico? Para responder dicha pregunta, en primer lugar, los autores administraron el neurotóxico 6-hidroxidopamina a los animales. Ello ocasionó la muerte del 90 por ciento de las neuronas de la sustancia negra, así como una reducción de los niveles de dopamina en el estriado, además de una sobrerreacción de los astrocitos en respuesta al daño celular. Sin embargo, la inhibición de PTB en los astrocitos permitió recuperar hasta un tercio de las neuronas perdidas y el 65 por ciento de la concentración de dopamina. Como resultado, los ratones recuperaron las funciones motoras, deterioradas tras recibir el tóxico.
En el organismo, varios tipos celulares, incluidas las neuronas inmaduras, expresan PTB. Sin embargo, durante el proceso de diferenciación neuronal, la proteína desaparece. Para Fu y sus colaboradores, ello sugiere que PTB inhibe un conjunto de genes necesario para la transformación de las células precursoras en neuronas maduras. Genes que también se hallarían latentes en los astrocitos y, que en ausencia de PTB, iniciarían su conversión.
En un futuro, los autores realizarán nuevos experimentos en modelos animales que reproduzcan las variantes genéticas del párkinson, además de optimizar la estrategia de transformación con el objeto de poder aplicarla, algún día, con seguridad en la práctica clínica.
Marta Pulido Salgado
Referencia: «Reversing a model of Parkinson’s disease with in situ converted nigral neurons», de Qian et al., en Nature; 582, publicado el 24 de junio de 2020.
