Según la Organización Mundial de la Salud, en torno a 280 millones de personas sufren depresión en el mundo. En España, este trastorno mental está presente en más del 5,4 % de la población, lo que supone más de 2 millones de afectados. De ellos, 230.000 pacientes padecen esta dolencia en su forma grave. La pandemia de COVID-19 ha empeorado la salud mental en multitud de países, incluyendo a España, lo que se ha traducido en un aumento de la prevalencia de la depresión en los últimos años. Este trastorno mental es una de las principales causas de discapacidad e incrementa el riesgo de suicidio de manera significativa.
Los antidepresivos más usados en la actualidad, los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina o de otros neurotransmisores, cuentan con dos importantes limitaciones: un gran porcentaje de los pacientes no responde al tratamiento (sobre todo en depresiones leves y moderadas) y su efecto beneficioso, cuando aparece, suele requerir semanas de medicación. Sin embargo, moléculas como la ketamina, pueden ejercer su efecto antidepresivo en cuestión de horas. Recientemente, se ha comercializado en Europa un derivado de la ketamina, la esketamina intranasal, para el trastorno depresivo mayor resistente al tratamiento, aunque en España el Sistema Nacional de Salud no lo financia. La Agencia Española del Medicamento (AEMPS) considera que existen escasos datos de eficacia y seguridad a largo plazo, sin ensayos comparativos directos de otras opciones terapéuticas empleadas para este tipo de depresión.
La ketamina se ha evaluado en múltiples ensayos clínicos para el tratamiento de diferentes tipos de depresión. Una sola dosis de esta molécula puede aliviar los síntomas depresivos en cuestión de horas y mantener ese efecto durante semanas. Sin embargo, su uso está muy restringido y, salvo la esketamina para casos particulares, no se autoriza oficialmente la ketamina como tratamiento para dicho trastorno mental. ¿La razón? Incluso a dosis bajas, la ketamina posee importantes efectos adversos (náuseas, vómitos, mareos, visión borrosa…), entre los que se incluye el riesgo de adicción.
Conocer con más detalle los mecanismos implicados en el rápido efecto antidepresivo de la ketamina podría ofrecer pistas para desarrollar antidepresivos que ofrezcan un veloz beneficio, sin los riesgos de esta molécula. En ese sentido, investigadores de la Universidad de Northwestern, Estados Unidos, han descubierto cómo funciona la ketamina en ratones con síntomas depresivos para ejercer su efecto: activan a un pequeño grupo de neuronas en el giro dentado del hipocampo (en el lóbulo temporal del cerebro), que se generan en adultos. Los resultados se han publicado en la revista Nature Communications.
Para la realización del estudio, se utilizaron ratones modificados genéticamente para que se pudiera modular la actividad de este grupo especial de células en el giro dentado de ratones: las neuronas granulares inmaduras nacidas en adultos (cuya sigla en inglés es ABINs). A través de la utilización de moléculas específicas, los científicos podían activar o bloquear de forma selectiva la actividad de estas neuronas sin interferir con el funcionamiento de otras células ni provocar otros efectos no deseados, como su destrucción, la formación de nuevas neuronas o cambios en la estructura de esta región cerebral a lo largo del desarrollo.
Cuando se activaban de manera selectiva las neuronas granulares con una molécula específica, se observaban los mismos rápidos efectos (tanto en su calidad, como en su magnitud) que con la ketamina en los comportamientos asociados a depresión de los ratones. Lo mismo ocurría en el sentido opuesto: cuando se silenciaba la actividad de las neuronas granulares a través de un compuesto, la ketamina ya no provocaba efectos en el comportamiento de los ratones, ni tampoco mejoras en los animales con síntomas depresivos inducidos por el estrés. Además, cuando se reducía la actividad de las ABINs mediante el uso de la molécula NBQX (un conocido inhibidor de los efectos de la ketamina), tampoco se observaban efectos beneficiosos en los ratones. NBQX es un antagonista de los receptores AMPA (que regulan la transmisión sináptica rápida en el sistema nervioso central), lo que muestra la implicación de estos receptores en la actividad de las neuronas granulares.
En su conjunto, los resultados indican que la ketamina alivia de forma rápida comportamientos asociados a depresión en ratones a través de la activación de ABINs y que esta activación es suficiente y necesaria para provocar dichos efectos beneficiosos. Sin embargo, no puede descartarse que a largo plazo esta droga también pueda provocar cambios en la formación de nuevas neuronas.
Este grupo especial de neuronas en el cerebro se convierte, por tanto, en una diana terapéutica interesante, tanto para la investigación de nuevos tratamientos antidepresivos que las activen, como para el estudio de mecanismos moleculares que estén involucrados en la regulación de su actividad. Si fuera posible diseñar moléculas que activasen solo a las ABINs, y no a otras regiones cerebrales, se podrían desarrollar antidepresivos de acción rápida con muchos menos efectos adversos. No obstante, serán necesarios ensayos clínicos en humanos para validar los hallazgos encontrados en ratones.
Esther Samper
Referencia: «Ketamine activates adult-born immature granule neurons to rapidly alleviate depression-like behaviors in mice», Radhika Rawat et al. en Nature Communications, vol. 13, n.º art. 2650, 12 de mayo de 2022.
