Cuando las células cancerosas se desprenden del tumor primario y viajan por el cuerpo, la mayoría de ellas muere. Sin embargo, algunas pueden llegar a sobrevivir e implantarse en otros órganos y tejidos, hecho que origina las metástasis. A menudo, los primeros tumores metastásicos aparecen en los ganglios linfáticos cercanos al cáncer, antes de dispersarse a través del torrente sanguíneo. Si bien los oncólogos conocen este fenómeno desde hace varios años, el modo en que los ganglios linfáticos facilitan la implantación de las metástasis permanece aún por esclarecer. Ahora, Jessalyn Ubellacker y su equipo, del Centro Médico Southwestern de la Universidad de Texas, Dallas, postulan que la linfa protegería las células cancerosas.
El organismo contiene varios cientos de ganglios linfáticos, distribuidos a lo largo de los vasos que conforman el sistema linfático. Esta red de vasos, ganglios y órganos regula el nivel de hidratación de los tejidos. Además, el drenaje constante de la linfa, el líquido donde se bañan las células, elimina ciertos desechos celulares. Los ganglios linfáticos actúan tanto como filtros mecánicos, como barreras inmunitarias. En su interior, las células del sistema inmunitario se activan en contacto con los antígenos. Así pues, existen razones para pensar que los ganglios linfáticos constituirían una barrera contra las células cancerosas. ¿Por qué, entonces, promueven la metástasis?
A fin de dilucidar dicha cuestión, Jessalyn Ubellacker y sus colegas estudiaron qué sucede tras inyectar células de melanoma humano a través de los ganglios linfáticos o directamente en la sangre. Estos experimentos, realizados en ratones, demostraron que, en la linfa, las células cancerosas sufren menos estrés oxidativo que en la sangre, donde, además, producen más metástasis. Es un hecho conocido que el estrés oxidativo induce distintos tipos de muerte celular. Por consiguiente, los investigadores estudiaron la efectividad de estos mecanismos en los ganglios linfáticos.
Puesto que la sangre es rica en hierro, los autores centraron sus esfuerzos en la ferroptosis, un mecanismo de muerte celular, descubierto en tiempo reciente, que involucra este metal. Así pues, observaron que las células cancerosas tratadas con un inhibidor de la ferroptosis antes de ser inyectadas en el torrente sanguíneo desarrollaban mayor número de metástasis, en comparación con las no tratadas. Ello sugiere que la ferroptosis destruye las células tumorales que circulan por la sangre. Por el contrario, el inhibidor no tuvo efecto alguno en los ratones que recibieron las células a través de los ganglios linfáticos. Es decir, en la linfa, el cáncer no experimentaría ferroptosis.
La ferroptosis actúa oxidando los lípidos que forman la membrana de las células. Sin embargo, la reacción tan solo ocurre cuando las moléculas lipídicas contienen enlaces carbono-carbono dobles, capaces de oxidarse. Es decir, en lípidos insaturados. Cuanto más insaturados son, más oxidación experimentan. En comparación con la sangre, la linfa contiene mayor concentración de derivados del ácido oleico, un ácido graso con una única insaturación, o monoinsaturado. Asimismo, las células cancerosas localizadas en el sistema linfático transportaban 9 veces más cantidad de ácidos oleicos, que las aisladas en el torrente sanguíneo. Finalmente, el tratamiento con estos ácidos grasos monoinsaturados aumentó la supervivencia de las células tumorales.
Así pues, Ubellacker y sus colaboradores concluyen que el bajo contenido en hierro de la linfa, junto con el entorno rico en ácido oleico protegería el cáncer de la ferroptosis. La sangre por el contrario la promovería. En un futuro, los científicos abordarán preguntas como: ¿por qué la linfa contiene grandes cantidades de ácido oleico? ¿Participan otros lípidos en la protección de las células cancerosas? ¿Este mecanismo es específico del melanoma u ocurre en otros tumores?
Marie-Neige Cordonnier
Referencia: «Lymph protects metastasizing melanoma cells from ferroptosis», de J. M. Ubellacker et al., en Nature; 585, páginas 113-118, publicado el 19 de agosto de 2020.
Referencia: «Cancer cells stock up in lymph vessels to survive», de B. M. Grüner y S. Fendt, en Nature; 585, páginas 36-37, publicado el 19 de agosto de 2020.
