¿Por qué, de media, viven más años las mujeres que los hombres en todo el mundo? Algunas causas se conocen bastante bien, como la protección cardiovascular que aportan los estrógenos a las mujeres o la mayor frecuencia de las conductas de riesgo en los varones (accidentes de tráfico, consumo de drogas, delincuencia, participación en guerras…). Sin embargo, es muy probable que existan otros mecanismos implicados que aún no se han descubierto.
Un equipo internacional de científicos aporta ahora nuevas pistas sobre una causa que podría estar también detrás de la dispar esperanza de vida entre hombres y mujeres. El estudio, cuyos resultados se han publicado en la revista Science, muestra que la pérdida progresiva del cromosoma Y (presente de forma general en los hombres) en las células sanguíneas a partir de cierta edad incrementa de forma significativa el riesgo de sufrir enfermedades cardiovasculares.
¿Cómo es posible que los hombres pierdan el cromosoma Y a lo largo de la vida? Todos los organismos sufren mutaciones de mayor o menor importancia con el paso del tiempo en las células que lo forman. Estas modificaciones genéticas tienen múltiples causas entre las que destacan los errores en la replicación del material genético y la exposición a mutágenos (como la radiación ultravioleta, los asbestos o el benceno). Cuando aparece una mutación en una célula que se multiplica, esta modificación genética se transmite a la descendencia. Se produce así un mosaicismo: la presencia de poblaciones celulares con diferente composición genética en un mismo organismo.
En los seres humanos, como en el resto de los organismos pluricelulares, también ocurren mosaicismos. Los hombres, en particular, sufren la pérdida del cromosoma Y en mosaico en sus glóbulos blancos (leucocitos) con el paso del tiempo. Este fenómeno se hace más evidente con la edad, hasta el extremo de que el 40 por ciento de los hombres de 70 años y el 57 por ciento de los hombres de 93 años tienen un mosaicismo de sus leucocitos presentes en la sangre.
Hasta la publicación de esta investigación, diversos estudios observacionales habían detectado que los hombres con una pérdida de cromosomas Y en un porcentaje significativo de los glóbulos blancos tenían un mayor riesgo de muerte prematura y de sufrir enfermedades cardiovasculares y otras dolencias asociadas a la edad (alzhéimer y diferentes tipos de cáncer). Sin embargo, se desconocía si había una relación de causa y efecto entre ambos factores. Existía la posibilidad de que la pérdida del cromosoma Y y los perjuicios para la salud fueran ambos consecuencia de otro mecanismo. El estudio en Science demuestra ahora, de forma clara, que esta pérdida genética en varones provoca daños en el corazón y otros tejidos. Además, también profundiza en los mecanismos implicados.
Los autores crearon ratones cuyos glóbulos blancos carecían del cromosoma Y en un porcentaje similar a los hombres ancianos. Este paso se consiguió al generar células madre de la sangre (hematopoyéticas) sin el cromosoma Y mediante el sistema de edición genética CRISPR-Cas9. Más tarde, estas células se trasplantaron en la médula ósea de ratones (irradiados para eliminar sus propias células madre sanguíneas).
Los ratones sin el cromosoma Y en gran parte de sus células sanguíneas mostraban claros daños en su organismo en comparación con los ratones normales, del grupo control. Además, estas lesiones eran muy similares a las que se habían observado en pacientes con pérdida de dicho cromosoma a través de estudios observacionales. En concreto, los animales con un cromosoma de menos tenían una esperanza de vida menor y un mayor riesgo de sufrir enfermedades cardíacas. Por otra parte, la presión sanguínea de estos ratones también era menor.
Los autores observaron que el daño en el corazón por la pérdida del cromosoma Y se producía de una forma muy particular: mediante la aparición de inflamación y cicatrices (fibrosis) en la capa muscular, lo que afectaba a la función cardíaca. Otros órganos, como los pulmones y los riñones, también sufrían fibrosis. Los macrófagos (células inmunitarias que devoran patógenos y restos celulares) presentes en el corazón estaban involucrados en este proceso fibrótico. Aquellos macrófagos sin el cromosoma Y eran más proclives a inducir cicatrices, al activar a los fibroblastos (células implicadas en la producción de la matriz extracelular) para causar fibrosis mediante una producción elevada del factor de crecimiento transformante beta 1 (TGF-β1). No obstante, este daño por cicatrices en el corazón podía revertirse, hasta cierto punto, al administrar a los ratones un anticuerpo que neutralizaba al TGF-β1.
Los hallazgos encontrados en ratones aportan información valiosa sobre cómo actuar ante los daños que aparecen en los hombres con una pérdida significativa del cromosoma Y en sus células sanguíneas y qué tratamientos podrían ser eficaces para prevenirla. De hecho, hay ensayos clínicos en marcha que están evaluando fármacos que atenúan la fibrosis en pacientes que sufren fallo cardíaco u otras dolencias con presencia de cicatrices. Los investigadores ya están trabajando para averiguar qué gen o genes concretos, dentro de dicho cromosoma, son los que provocan daños en el corazón cuando desaparecen de las células sanguíneas en el hombre.
Esther Samper
Referencia: «Hematopoietic loss of Y chromosome leads to cardiac fibrosis and heart failure mortality»; Soichi Sano et al. en Science, vol. 377, n.º 6603, págs. 292-297, 14 de julio de 2022.
