Las células del cáncer de mama reutilizan sus residuos de amoníaco para crecer

Imagen de un tumor de mama y su entorno local. Las células tumorales se muestran en cian, los macrófagos en rojo y las fibras de colágeno en verde. [Instituto Nacional del Cáncer de EE.UU.]

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Las células del cáncer de mama reciclan el amoníaco, un subproducto del metabolismo celular, y lo utilizan como fuente de nitrógeno para estimular el crecimiento del propio tumor, según un estudio  recién publicado Science por investigadoras de la Escuela de Medicina de Harvard y del Instituto Broad, en Massachusetts. En sus experimentos han demostrado que la presencia del amoníaco acelera la proliferación de células cancerosas cultivadas, mientras que la inhibición del metabolismo del amoníaco puede reducir el crecimiento tumoral en ratones.

La información arroja luz sobre el papel biológico del amoníaco en el cáncer y puede ayudar a idear nuevas estrategias terapéuticas para frenar el crecimiento del tumor, han explicado las investigadoras.

«Clásicamente, se pensaba que el amoníaco era un residuo metabólico que debía eliminarse debido a su alta toxicidad», comenta la autora principal del estudio, Marcia Haigis. «Ahora hemos descubierto que no solo no resulta tóxico para las células del cáncer de mama, sino que se puede aprovechar para alimentar a los tumores, al proporcionarles uno de los elementos esenciales que necesitan para desarrollarse.»

Las células que se multiplican con rapidez, en particular las cancerosas, consumen nutrientes vorazmente y generan un exceso de desechos metabólicos. Uno de estos subproductos, el amoníaco, es transportado normalmente por los vasos sanguíneos hasta el hígado, donde se convierte en sustancias menos tóxicas y se excreta del cuerpo en forma de urea. Sin embargo, los tumores presentan pocos vasos sanguíneos y, por tanto, el amoníaco se acumula en el entorno local del tumor hasta alcanzar concentraciones que resultarían tóxicas para muchas células.

La trayectoria del amoníaco

Para investigar cómo lidian los tumores con los altos niveles de amoníaco, Haigis y sus colaboradoras emplearon una técnica para marcar el nitrógeno del aminoácido glutamina. Cuando esta se descompone durante el metabolismo celular, como subproducto se libera amoníaco que contiene el nitrógeno marcado.

Para averiguar el destino de este amoníaco marcado, las investigadoras analizaron más de 200 metabolitos celulares en tumores de mama y en tumores humanos trasplantados a ratones.

Descubrieron que las células cancerosas reciclaban el amoníaco con una alta eficiencia, incorporándolo en numerosos compuestos, principalmente el aminoácido glutamato, un componente esencial de las proteínas, así como de sus derivados. Alrededor del 20 por ciento del glutamato celular contenía nitrógeno reciclado.

Las concentraciones más altas de amoníaco parecían acelerar el crecimiento de las células del cáncer de mama cultivadas en laboratorio. Estas duplicaron su número hasta siete horas antes que las células cultivadas sin amoníaco. En cultivos tridimensionales, (una técnica que permite a las células dividirse en todas las direcciones, como lo hacen dentro del cuerpo), la exposición al amoníaco aumentó hasta en un 50 por ciento el número de células y la superficie de los grupos de células, en comparación con las células cultivadas sin amoníaco.

El amoníaco también aceleró el crecimiento y la proliferación del cáncer en los ratones a los que se había trasplantado un tumor de mama humano. Cuando el equipo suprimió la actividad de la glutamato deshidrogenasa (GDH), una enzima que asimila específicamente el amoníaco para llevar a cabo su función, el crecimiento del tumor disminuyó notablemente, en comparación con el de los tumores en los que no se había modificado la actividad de la GDH.

«Hemos descubierto que la inhibición del metabolismo del amoníaco impide el crecimiento del tumor en ratones», comenta Jessica Spinelli, primera autora del estudio. «Por consiguiente, anular la asimilación o la producción de amoníaco puede representar una estrategia para el diseño de tratamientos».

Los hallazgos del equipo apuntan a la necesidad de reevaluar la función biológica del amoníaco y sientan las bases para investigar nuevos enfoques que frenen el crecimiento de los tumores al privarlos de sus nutrientes esenciales. Las investigadoras están explorando ahora las implicaciones terapéuticas del metabolismo del amoníaco en el cáncer.

Fuente: Escuela de Medicina de Harvard

Referencia: «Metabolic recycling of ammonia via glutamate dehydrogenase supports breast cancer biomass». Jessica B. Spinelli et al. en Science: eaam9305, 12 de octubre de 2017.

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