La evolución implacable del coronavirus causante de la COVID-19 ha quitado un poco de brillo a las vacunas desarrolladas durante el primer año de la pandemia. Las versiones del virus que ahora son las dominantes en el mundo —ómicron y sus subvariantes— son más transmisibles y hábiles para evadir las defensas inmunitarias del cuerpo que su forma original. Las inyecciones actuales en el brazo aún pueden prevenir enfermedades graves, pero su capacidad para evitar infecciones por completo ha disminuido. Y parte de la razón puede ser la ubicación de las inmunizaciones, que ahora algunos científicos quieren cambiar.
Para bloquear las infecciones por completo, los científicos quieren administrar inoculaciones en el sitio donde el virus hace contacto por primera vez: la nariz. Las personas podrían simplemente rociar las vacunas en sus fosas nasales en casa, haciendo que la preparación sea mucho más fácil de administrar. Hay ocho de estas vacunas nasales en desarrollo clínico en la actualidad y tres en ensayos clínicos de fase 3, donde se están probando en grandes grupos de personas. Pero se ha demostrado que la fabricación de estas vacunas es lenta debido a los desafíos de crear formulaciones que sean seguras y efectivas para esta ruta desconocida.
Lo que podría ser más importante acerca de las vacunas nasales es su capacidad para despertar un poderoso defensor corporal conocido como inmunidad de las mucosas, algo que las inyecciones estándar no han aprovechado en gran medida. El sistema mucoso se basa en células especializadas y anticuerpos dentro del revestimiento rico en moco de la nariz y otras partes de nuestras vías respiratorias, así como del intestino. Estos elementos se mueven rápido y llegan primero, deteniendo el virus SARS-CoV-2 antes de que pueda crear una infección profunda. «Estamos lidiando con una amenaza diferente a la que teníamos en 2020», dice Akiko Iwasaki, inmunóloga de la Universidad de Yale. «Si queremos contener la propagación del virus, la única forma de hacerlo es a través de la inmunidad de las mucosas».
Iwasaki lidera uno de varios grupos de investigación en los EE. UU. y en otros lugares que están trabajando en vacunas nasales. Algunos de los aerosoles encapsulan las proteínas en forma de espiga del coronavirus —la molécula prominente que el virus usa para unirse a las células humanas— en pequeñas gotas que pueden inflarse en los senos paranasales. Otros agregan el gen de la proteína en forma de espiga a versiones inofensivas de virus comunes, como los adenovirus, y usan el virus inofensivo para administrar el gen en el tejido nasal. Otros confían en el SARS-CoV-2 modificado por la bioingeniería sintética convertido en una forma debilitada conocida como vacuna viva atenuada.
Las inyecciones más familiares en el brazo crean un tipo de respuesta inmunitaria conocida como inmunidad sistémica, que produce lo que se denomina anticuerpos de inmunoglobulina G (IgG). Circulan por el torrente sanguíneo y patrullan en busca del virus. Los aerosoles nasales ensamblan un conjunto separado de anticuerpos conocidos como inmunoglobulina A (IgA). Estos pueblan los tejidos mucosos esponjosos de la nariz, la boca y la garganta, donde aterriza primero el coronavirus que causa la COVID-19. Iwasaki compara las vacunas mucosas con poner un guardia en la puerta principal, en lugar de esperar hasta que el invasor ya esté adentro para atacar.
Si bien las vacunas inyectables convencionales son generalmente deficientes para inducir inmunidad mucosa protectora, se ha demostrado que las vacunas nasales hacen un buen trabajo al desencadenar respuestas tanto mucosas como sistémicas. El año pasado, investigadores de los Institutos Nacionales de Salud realizaron una comparación lado a lado de la administración intranasal e intramuscular de la vacuna Oxford-AstraZeneca. Descubrieron que los hámsteres que habían recibido la vacuna por la nariz tenían niveles más altos de anticuerpos contra el SARS-CoV-2 en la sangre que los que la recibieron por el músculo. La Universidad de Oxford ahora está probando la vacunación intranasal en un ensayo de fase 1, que evaluará la seguridad de la vacuna en un pequeño número de personas.
Sin embargo, desarrollar una vacuna nasal es complicado porque los científicos saben relativamente poco sobre las maquinaciones de la inmunidad de las mucosas. «Si bien el sistema inmunitario humano es una caja negra, el sistema inmunitario de las mucosas es probablemente la más negra de las cajas negras», dice el epidemiólogo Wayne Koff, director ejecutivo y fundador de Human Vaccines Project, una asociación público-privada destinada a acelerar el desarrollo de vacunas. Lo que sí saben los científicos es hacerlos andar con cautela. Debido a la proximidad de la nariz al cerebro, las sustancias expulsadas por las fosas nasales podrían aumentar el riesgo de complicaciones neurológicas. A principios de la década de 2000, una vacuna nasal contra la gripe autorizada y utilizada en Suiza se vinculó con la parálisis de Bell, una parálisis facial temporal. «Desde entonces, la gente se ha puesto un poco nerviosa por una vacuna nasal», dice Iwasaki.
Y aunque un aerosol parece un método de administración más fácil que una inyección, en la práctica, ese no es el caso. Con las inyecciones intramusculares, una aguja administra los ingredientes de la vacuna directamente en el músculo, donde encuentran rápidamente las células inmunitarias. Los aerosoles, por el contrario, deben llegar a la cavidad nasal sin ser estornudados. Luego, esos ingredientes tienen que romper una espesa barrera de gel de moco y activar las células inmunitarias encerradas en su interior. No todos lo hacen. Una empresa, Altimmune, detuvo el desarrollo de su vacuna nasal contra la COVID-19, AdCOVID, después de los decepcionantes resultados iniciales de los ensayos.
Los virus debilitados o atenuados pueden atravesar la barrera para infectar las células, por lo que algunos desarrolladores de vacunas están recurriendo a ellos. Dos empresas, Meissa Vaccines y Codagenix, han utilizado biología sintética para construir una versión atenuada del nuevo coronavirus que contiene cientos de cambios genéticos que reducen drásticamente su capacidad de replicación. En un comunicado de prensa reciente, el equipo de Codagenix informó resultados prometedores de su vacuna, CoviLiv, en un ensayo de fase 1. El aerosol indujo una fuerte respuesta inmunitaria contra las proteínas compartidas por diferentes variantes del SARS-CoV-2, incluida la reciente subvariante BA.2 de ómicron. Eso se debe a que la vacuna entrena al sistema inmunitario para que reconozca todas las proteínas virales, no solo la proteína en forma de espiga. La presentación de todos los componentes del virus hace que la vacuna sea menos vulnerable a los caprichos de la evolución que podrían alterar algunas proteínas más allá del reconocimiento. «La belleza de las vacunas vivas atenuadas es que pueden proporcionar una amplia respuesta inmunitaria a largo plazo en un contexto muy resistente», dice J. Robert Coleman, virólogo y cofundador de la empresa. CoviLiv está pasando a pruebas avanzadas en personas como parte de las vacunas de prueba solidarias patrocinadas por la Organización Mundial de la Salud, un ensayo controlado aleatorio gigante de varias vacunas nuevas contra la COVID-19.
Por cada uno de los candidatos que han llegado a los ensayos clínicos, hay varios más en desarrollo preclínico. En una investigación con ratones en Yale, Iwasaki ha ideado un aerosol nasal que funciona como un refuerzo para la inyección intramuscular estándar. La estrategia, que ella llama «Prime and Spike», comienza con una inyección de ARNm u otra vacuna contra la COVID-19 basada en la proteína en forma de espiga, y esto desencadena una respuesta inmunitaria inicial. Luego, los investigadores rocían una mezcla con proteínas en forma de espiga similares directamente en la nariz, convirtiendo esa primera reacción en inmunidad de la mucosa. En un estudio de preimpresión que aún no se ha publicado en una revista científica revisada por pares, su equipo descubrió que su estrategia protegía a los ratones de la COVID-19 grave y al mismo tiempo reducía significativamente la cantidad de SARS-CoV-2 en la nariz y los pulmones.
Cuando los investigadores agregaron proteínas en forma de espiga del coronavirus que creó un brote global en 2003 (SARS-CoV-1) a su aerosol, descubrieron que inducía un amplio espectro de anticuerpos. La combinación tiene el potencial de defenderse contra nuevas cepas o variantes de coronavirus. «Hay un gran impulso para una vacuna universal contra el coronavirus», dice Iwasaki. «Podemos llegar allí y, como beneficio adicional, podemos proporcionar inmunidad de las mucosas». Ella ha proporcionado la licencia de la tecnología Xanadu Bio, una empresa que cofundó, y actualmente está buscando financiación para iniciar ensayos en humanos.
Sin agujas ni jeringas, las inoculaciones nasales podrían llegar a muchas más personas, y eso podría ser una gran ventaja. Sin embargo, Koff cree que el verdadero factor decisivo será si las pruebas demuestran que estas vacunas detienen las infecciones y las enfermedades, y esos resultados serán más importantes que la facilidad de uso. «Al final del día, la eficacia va a triunfar sobre todo», dice.
Marla Broadfoot
Referencia: «Intranasal ChAdOx1 nCoV-19/AZD1222 vaccination reduces viral shedding after SARS-CoV-2 D614G challenge in preclinical models»; N. Van Doremalen et. al. en Science Translational Medicine, vol. 13, págs. 607, 18 de agosto de 2021.
Referencia: «Unadjuvanted intranasal spike vaccine booster elicits robust protective mucosal immunity against sarbecoviruses»; T. Mao et. al. en BiorXiv, 26 de enero de 2022.
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