¿Por qué la grasa se acumula cuando el reloj circadiano se altera?

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La duración de las señales hormonales influye en el desarrollo de las células adiposas. Así pues, ante fluctuaciones cortas, controladas por el ritmo circadiano, los adipocitos apenas se diferencian. En cambio, si el reloj interno se desregula y la concentración de glucocorticoides es constante, el tejido adiposo madura y acumula lípidos. En la imagen, adipocitos de ratón. En el citoplasma se almacenan los lípidos, mientras que el núcleo (azul) se halla en un extremo de la célula. [Wikimedia Commons]

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Mediante ciertos mecanismos moleculares denominados relojes biológicos, los organismos adaptamos nuestra fisiología y ciertas conductas a las diferentes fases del día o del año. Gracias a ellos, nuestras pautas de sueño, alimentación o temperatura corporal siguen ritmos circadianos; algunos animales sincronizan con el sol sus desplazamientos migratorios; o las plantas perciben la luz diurna y la temperatura para decidir en qué momento del año florecer. ¿Pero dónde residen estos relojes? ¿Cómo funcionan? ¿Cuáles son las consecuencias de que se desajusten? Este monográfico (en PDF) recoge una selección de nuestros mejores artículos sobre cronobiología, algunos de cuyos avances han merecido el premio Nobel de fisiología o medicina de 2017.

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Los ritmos circadianos regulan la secreción de algunas hormonas como los glucocorticoides, implicadas en el proceso de maduración de los adipocitos. En condiciones normales, estas células responsables del almacenamiento de lípidos responden de forma leve ante las oscilaciones diarias de los niveles hormonales. En consecuencia, pocos son los lipocitos que se diferencian y especializan. Sin embargo, la desregulación del reloj interno favorece la acumulación de grasa y la aparición de la obesidad. Ahora, Mary N. Teruel y su equipo, de la Universidad de Standford, podrían haber hallado el porqué.

El trabajo, publicado por la revista Cell Metabolism, demuestra la existencia de un mecanismo molecular capaz de «filtrar» las señales hormonales según su duración. Así pues, pocos fueron los adipocitos inmaduros estimulados con corticoides durante períodos de tiempo inferiores a 12 horas que se diferenciaron. En cambio, tratamientos prolongados, y alejados de las oscilaciones circadianas normales, favorecieron la maduración de un gran número de células adiposas.

La proteína receptor gamma activado por proliferadores de peroxisomas (PPARG, por sus siglas en inglés) es conocida por regular el proceso de formación del tejido graso, o adipogénesis. Los investigadores observaron que la mezcla de hormonas aumentaba gradualmente la expresión de PPARG. Tras 24 horas de tratamiento ininterrumpido, los niveles de la molécula fueron suficientemente elevados como para inducir la diferenciación de los adipocitos. Una vez sobrepasado dicho umbral, la maduración de las células adiposas, y por consiguiente la acumulación de grasa, ya no dependió de factores externos, pues la concentración de PPARG se mantuvo estable. Intervalos cortos de tiempo, parecidos a los ritmos circadianos, por el contrario, impidieron alcanzar el nivel crítico y favorecieron la degradación de la proteína.

Experimentos realizados en ratones, confirmaron los resultados obtenidos mediante cultivos celulares. Teruel y sus colaboradores implantaron parches hormonales bajo la piel de los animales. A lo largo de 21 días, la liberación de glucocorticoides se mantuvo estable y los científicos observaron que el peso corporal de los roedores incrementó un 5 por ciento. Además, el volumen los adipocitos fue mayor, por lo que la cantidad de tejido graso también aumentó.

Los investigadores creen que su estudio permite explicar por qué el estrés crónico, la enfermedad de Cushing u otros trastornos que alteran el flujo normal de las hormonas glucocorticoides pueden provocar obesidad. No obstante, se muestran prudentes, ya que gran parte del trabajo se realizó en sistemas in vitro. No obstante, en un futuro, esperan confirmar sus conclusiones en modelos más fisiológicos.

Marta Pulido Salgado

Referencia: «A transcriptional circuit filters oscillating circadian hormonal inputs to regulate fat cell differentiation», de Z. Bahrami-Nejad et al. en Cell Metabolism, 27, 854–868, publicado el 3 de abril de 2018.