La epilepsia es uno de los trastornos neurológicos más frecuentes. Se estima que entre un 1 y un 2 por ciento de la población mundial sufre esta dolencia, caracterizada por una alteración de la actividad eléctrica del cerebro. La Sociedad Española de Neurología (SEN) calcula que unas 400.000 personas padecen epilepsia en España y, cada año, se detectan entre 12.400 y 22.000 nuevos casos. Esta enfermedad provoca, como signo más típico, convulsiones, pero también puede causar alteraciones en el comportamiento y en las percepciones, así como pérdida de la consciencia.
La gran mayoría de los pacientes con epilepsia pueden controlar las crisis con el tratamiento farmacológico. Sin embargo, en torno a un 30 por ciento no responde a los medicamentos o no pueden tomarlos a causa de la aparición de efectos adversos graves, por lo que su calidad de vida se ve afectada en gran medida. En este colectivo, las terapias génicas podría ser una opción prometedora, ya que cuentan con un gran potencial para atenuar la actividad de las neuronas hiperactivas que desencadenan los ataques epilépticos.
Hasta ahora, las distintas estrategias que se han probado no han logrado actuar de forma exclusiva sobre las neuronas culpables de dichos ataques; también han interferido en el funcionamiento de las neuronas sanas del cerebro. No obstante, una reciente investigación, cuyos resultados se publican en la revista Science, muestra el potencial de un nuevo enfoque con el que se puede actuar solo sobre las neuronas problemáticas.
Los investigadores, del Colegio Universitario de Londres, lo han conseguido al introducir en los ratones un gen (KCNA1) que produce canales de potasio dependiente del voltaje. En concreto, lo han insertado en una región especial del ADN que aumenta de forma significativa la expresión del citado gen solo cuando hay una actividad eléctrica intensa en la neurona. Los canales de potasio participan en el transporte de iones de dicho elemento a través de la membrana de las neuronas y regulan su capacidad para generar y transmitir impulsos eléctricos. De esta manera, cuando ocurre un ataque epiléptico, este gen se activa en las neuronas hiperactivas, produce canales de potasio en ellas, lo que disminuye su excitabilidad e inhibe la liberación de neurotransmisores.
El proceso atenúa de forma notable el ataque epiléptico y también reduce el número de ellos. Una vez que la actividad cerebral vuelve a ser normal, el gen se inactiva. El resto de las neuronas, sanas, no sufren ningún cambio en su funcionamiento, ya que no son hiperactivas, por lo que este enfoque es muy selectivo.
Para insertar el gen en esa región específica del ADN de las neuronas, los científicos usaron vectores víricos (en concreto, virus adenoasociados, que llevan años usándose en el ámbito clínico) que inyectaron el cerebro de los ratones. La terapia génica no provocó cambios en su comportamiento y redujo en un 80 por ciento los ataques epilépticos espontáneos. Esta eficacia es superior a la de los medicamentos antiepilépticos y otras terapias génicas que se habían evaluado anteriormente en los ratones. Además, para conocer con detalle cómo funcionaba esta estrategia a nivel celular, los investigadores la ensayaron en cultivos de células humanas (obtenidos a partir de células madre) organizadas que simulaban algunas características del prosencéfalo.
Los autores explican que esta terapia génica podría aplicarse a otras dolencias neuropsiquiátricas, que no siempre responden a la medicación y en las que algunos circuitos cerebrales están hiperactivos, tales como la esquizofrenia, el párkinson, las migrañas, ciertos tipos de dolores de cabeza y el trastorno obsesivo-compulsivo.
Aunque la estrategia es muy prometedora, sobre todo para las epilepsias focales (que se originan a partir de una región cerebral específica), aún es pronto para poder aplicarla a las personas, pues existen importantes diferencias entre los modelos de ratón y los pacientes. Además, es necesario conocer con más detalle la eficacia y la seguridad de la terapia génica a largo plazo antes de trasladarla a los ensayos clínicos.
Esther Samper
Referencia: «On-demand cell-autonomous gene therapy for brain circuit disorders»; Yichen Qiu et al. en Science, vol. 378, n.º 6619, págs. 523-532, 3 de noviembre de 2022.
