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¿Qué sabemos y qué no sabemos de las mellizas genéticamente modificadas con CRISPR en China?

Esta misma semana hemos conocido el caso de las dos mellizas chinas que, según el científico He Jianku, han sido editadas genéticamente usando CRISPR. Ha sido un anuncio bastante cuestionado y no falto de polémica.

En teoría, la mutación permitirá que las dos niñas sean inmunes al VIH pero, para despejar dudas, hacemos un repaso de lo que sabemos y lo que no sabemos a día de hoy de este caso y de lo que nos depara CRISPR.

Nadie asegura que sea verdad

Antes de cualquier otra cosa es importante enfatizar una cosa: ESTO PODRÍA SER MENTIRA. Lo pongo en mayúsculas y negrita por su importancia, y no lo repito diez veces porque parece mucho más improbable de lo que era hace tres o cuatro días.

Sin embargo, en memoria reciente tenemos tres escándalos sobre fraudes en células madre, uno de ellos también con la implicación de poder clonar a personas. Y cómo olvidar el transplante de cabeza cancelado. El esfuerzo para falsear todo lo mostrado hasta ahora no es nada desdeñable, pero aún podríamos llevarnos una sorpresa.

Aunque hay indicios para pensar que es real, no hay garantías de que así sea

¿De dónde sale el contenido de este artículo? Pues bien, parece que la exposición de este experimento humano ha sido prematura para lo que el investigador hubiese preferido. Ocurrió gracias a Antonio Regalado filtrando la información. APnews era otro medio que sabía lo que estaba ocurriendo y cómo He ocultaba parte del proceso a los trabajadores médicos y sus superiores: desde hace al menos un mes y no dijeron nada, por admisión propia. He Jiankui les ha dado las gracias explícitamente, de hecho, su plan original era ocultarlo hasta después de la revisión por pares de los resultados.

Pero ya que las mellizas habían nacido, el científico chino tenía preparado un vídeo promocional para cuando todo fuese anunciado. Sí, en serio. También tenemos tanto el vídeo de su presentación (aquí, a partir de 1:15:30) en la conferencia sobre edición genética, así como la transcripción de todo lo dicho en esta y sus diapositivas.

La mayoría de información sale de ahí y un poco de contexto adicional, todo lo demás tendrá fuentes extra.

Sobre el científico detrás del experimento

He Jiankui

Primero de todo, He Jianku, el supuesto responsable de los primeros seres humanos modificados genéticamente de forma artificial, es un hijo de campesinos que cursó sus estudios superiores como físico.

Si bien es cierto que desde hace tiempo tiene experiencia e interés por la secuenciación genética, hasta ahí llega su experiencia relevante hasta el momento. Nada antes sobre fertilización in vitro, nada sobre edición genética, ninguna experiencia clínica in como doctor ni dirigiendo ensayos clínicos. Su colaborador en embriología, Jinzhou Qin, recibió el doctorado hace dos años.

Su motivo para lo que ha hecho es permitir a parejas con ciertas enfermedades estigmatizadas tener descendencia; se opone a la modificación por estética o para aumentar el CI hasta el punto de quererla ilegal.

He Jianku se opone a la modificación genética por estética o para aumentar el CI

Al principio veía obvio que Jiankui He no usaría las tecnologías de edición genética en su estado actual con su propia descendencia: el hecho de que este afirme que sí lo haría con aparente aplomo es una de las muchas cosas que indican que se trata de una persona o bien muy excéntrica o muy hábil mintiendo.

Por otro lado, todo el mundo sabía que si esto iba a pasar en algún sitio, sería en China. No solo hay muchas menos restricciones legales, además el tabú sociocultural es mucho menor. Cuando una persona occidental lee la palabra eugenesia, piensa en racismo, esterilizaciones forzosas y campos de exterminio. Para un chino, la palabra equivalente, yousheng (优 superior 生 nacimiento) se usa explícitamente como algo positivo, e incluye, por ejemplo, que las embarazadas no fumen.

Aun con todo, la mayoría de investigadores del campo incluso en este país parecen tan sorprendidos como enfurecidos, y la propia universidad de He ha dejado clara su condena. Más sobre esto luego.

Lo que el propio He Jiankui ha dicho

¿A dónde le ha llevado esta justificación? Lulu y Nana son hijas de una pareja de padre seropositivo. Como padre de dos hijas, afirma, sonriente, que no se le ocurre nada mejor que permitir a aquellos que creían que nunca podrían tener un bebé, tenerlo, y acepta la controversia que seguirá a su trabajo por ello. Esto ha sido uno de los más aspectos más criticados de sus declaraciones, como se verá más adelante.

Afirma que hubo secuenciación nada más editar y tras el nacimiento, confirmando que no hubo modificaciones en ningún otro gen de las recién nacidas.

Para esto reclutó a 8 parejas, una de las cuales abandonó el procedimiento. De las 7 restantes se generaron 31 blastocistos, uno de los estadios tempranos del desarrollo embrionario, tras 5 o 6 días de la fertilización.

Hay un tercer sujeto editado que todavía no ha nacido.

Compuestos por aproximadamente 200 células, son el estadio típico para la implantación durante fecundación in vitro. El número de oocitos extraído para todo este proceso no nos lo dice, pero probablemente (¿debido a que?) es muy alto.

Hay un tercer sujeto editado que todavía no ha nacido.

Todo el procedimiento que no hizo con el conocimiento de su universidad lo hizo pagando todo de su propio bolsillo.

He Jiankui afirma que obtuvo consentimiento informado y que todos los potenciales padres eran individuos de alta formación que entendían en lo que se estaban metiendo.

Se niega a revelar la identidad de los padres… porque revelar la identidad de una persona seropositiva es ilegal en China.

Tres días antes de estos sucesos, He Jiankui había publicado un artículo (este sí pasando por todos los procesos legítimos de publicación científica) sobre la ética de la edición genética en humanos, en el que lista los siguientes principios:

Principios

En este, igual que en el vídeo promocional, usa repetidamente el término ‘cirugía genética’, lo cual no es del todo típico y probablemente busque desestigmatizar la idea llamándola igual que una intervención que la mayoría ve segura.

Aunque veía venir la controversia, dice estar orgulloso de lo que ha hecho, creer haber hecho lo correcto, y que habría estado dispuesto a hacer la misma intervención en sus propias hijas de verlo necesario. Algunos quedan con la impresión de que baraja obtener el Nobel por esto.

Por último, ha dicho que creía firmemente que si no hacía esto él, lo haría otro. Esta es la misma excusa que Steve Hsu dio para ofrecer selección de embriones hecha por puntuaciones poligénicas de riesgo de enfermedades o CI, a pesar de que, por mucho que mejore con los años y es de esperar que lo siga haciendo, de momento esta es más bien pobre.

¿Y qué dice la comunidad científica?

Cientificos

¿Qué sabemos entre la crítica del resto de la comunidad científica y académica y los detalles que han ido apareciendo posteriormente?

Primero, algo que es más bien una mezcla de su presentación de datos y los comentarios de otros científicos: los datos presentados en la conferencia hablan de una eficiencia de edición del 52%, lo cual es ligeramente alto para lo que nos tiene acostumbrada la tecnología de edición genética actual en células humanas funcionales.

Un problema adicional de la edición germinal en humanos es que, como se ha dicho antes, un embrión listo para implantación o modificación ya tiene bastantes células. No es una sola célula madre para uso terapéutico que (entre otros maltratos que uno no se puede permitir con una futura persona), de ser modificada, se multiplica, y de quedar aquellos no editados, se intenta extraer solo las células editadas y pista.

Lo habitual, con los métodos actuales, es obtener mosaicos: embriones tempranos que en algunas células tienen la edición deseada y en otras no. Es la pregunta que salta a la vista, pues, cómo solventar este obstáculo.

Los métodos de He Jiankui rozan la chapuza en este caso

Uno tal vez podría esperar que He Jiankui hubiese usado algún método especial diseñado para este propósito. Pues no, en absoluto: ha usado el CRISPR-Cas9 básico de toda la vida, solucionando la limitada penetrancia con dos inyecciones, una al poco de la fertilización y otra en el estadio de dos células, asumiendo que la maquinaria de edición se degradaría rápido. Digo esto lo contrario a bromeando: poco les ha pasado a las mellizas para tamaña chapuza.

Y me explico: la proteína responsable de la edición, Cas9, va siempre primero a la secuencia objetivo y hace primero la edición objetivo, gracias al ARN guía. Pero, una vez hecho esto, Cas9 no se desactiva sola: la célula huésped tiene que degradarla. Una fuente tanto de baja eficiencia de edición como de mutaciones fuera de diana es que, si esto lleva mucho tiempo, Cas9 cortará y cambiará la hebra de ADN una y otra vez tras la edición deseada. Sin guía vemos menos afinidad, pero no tan poco como para que no haga nada más. Tanto es así que una medida sugerida para mejorar los potenciales daños de CRISPR es disminuir cuánto dura dentro de la célula.)

¿A qué llamamos poco? Pues las ediciones objetivo hechas con éxito aparente, con dos peros.

En una de las dos mellizas hay una mutación no intencionada

Crispr 8 3 18

Primero, en una de las mellizas hay una mutación no intencionada, a 279.000 bases de distancia de cualquier gen conocido, en una secuencia cuya función desconocemos y que no influye en ningún papel no codificante de entre los candidatos obvios (ARN regulador, sitio para factor de transcripción). Los padres, sabiendo esto, decidieron implantar.

Dando al asunto un poco de perspectiva, toda reproducción sexual conlleva cerca de 100 mutaciones por individuo, algunas seguramente mucho peores. El que este sea el único error, pero requerir 31 blastocistos para llegar a este punto, parece confirmar el panorama de la edición germinal actual con CRISPR como una herramienta segura, pero ineficiente.

Segundo, ambas hermanas son mosaicos. El efecto protector de la modificación no está asegurado, las células T del sistema inmune cuando crezcan podría provenir de la fracción de sus células con la edición o sin esta. Los padres, sabiendo esto, decidieron implantar. Habrá un seguimiento a las dos durante 18 años para supervisar esto.

Importante, de nuevo, que para creer todo esto solo tenemos la palabra del investigador. Nada de eso ha sido verificado externamente ni ha pasado al artículo documentando esto la revisión por pares típicamente considerada necesaria para legitimar una publicación científica. Asumiendo honestidad, es la parte de la que más fiarse de todo este pequeño desastre, pues es la especialidad del autor, la cobertura de la secuenciación es el 80% del genoma repetido 30 o 100 veces según análisis, etc.

La mutación es diferente a la común y bien conocida

Todo este tiempo he hablado de “mutación deseada” o “mutación artificial que busca imitar a delta32”. Esto es importante, y quizás lo más grave del asunto. Las mutaciones de las dos recién nacidas no es delta32, la común y bien conocida. Es otra que busca conseguir el mismo efecto de anular el receptor que el virus del SIDA aprovecha.

Por muy sanas que parezcan haber nacido, esto implica que parte de la secuencia de aminoácidos que este ADN generará se parece en parte a la mutación de inmunidad que conocemos, pero parte de la proteína tendrá una estructura que solo existe en Lulu y Nana. Esto podría ser seguro o no serlo. No lo sabemos.

Secuencia De Proteinas Xtk

Esto es crucial. ¿Por qué la inmunidad al VIH, de entre todas las posibles ediciones? No una aplicación médica, no una mutación protectora de una enfermedad compleja común como cáncer, diabetes tipo 2 o Alzheimer. Inmunidad a un virus que porta el ~0.1% de la población china (sigue siendo 1.2 millones de personas, que se dice pronto).

Pues bien, He Jinakui justifica esto diciendo que es una enfermedad altamente estigmatizada, que conduce a marginalización, discriminación laboral, incluso esterilizaciones forzosas en algunos sitios. En China hay aldeas con un 30% de habitantes seropositivos. Hasta ahí bien, supongo. Pero recordad que también nos contó cómo son las parejas que formaron parte de este experimento: padre seropositivo, madre sin este virus. Pues mal, muy mal. ¿Por qué? Porque la probabilidad de que un recién nacido nazca con el virus del SIDA debido a transmisión paterna, que no materna, es ínfima.

Los casos de esto que supuestamente había que solucionar con novedosa y arriesgada ingeniería genética son tan raros que se documentan en la literatura científica como curiosidades insólitas

No hace falta ser experto, yo no lo soy. Solo hace falta la vieja técnica de aporrear Google. Los casos de esto que supuestamente había que solucionar con novedosa y arriesgada ingeniería genética son tan raros que se documentan en la literatura científica como curiosidades insólitas.

Un caso de herencia espermática del VIH tuvo a los responsables de la clínica tan incrédulos que comprobaron que efectivamente la madre no era portadora tres veces antes de tomarse en serio que la causa era el padre. Otro caso es un contagio muy desafortunado, posterior al nacimiento y por el contacto de un sarpullido del padre con el bebé.

Desafía la confianza del más crédulo que He Jinakui pudiese trabajar durante más de un año en este asunto sin descubrir esto, particularmente con toda la coordinación necesaria de otros expertos. Y si buscamos motivos alternativos, más cínicos, los encontramos.

Primero, es muchísimo más fácil usar la edición genética actual para trastocar un gen que para una auténtica cirugía de precisión que cambien solo una base de ADN y deje todo lo demás intacto, como haría falta para, digamos, deshacer un caso de fibrosis quística. Sirva de ejemplo este resultado reciente en el que usar CRISPR como base editor sí que causa muchas mutaciones no intencionadas, aunque los métodos están un pelín obsoletos.

Con una reserva limitada de padres dispuestos y de blastocitos generados, elegir como la edición experimental trastocar CCR5 el receptor de la manera que sea en vez de algo que requiera más precisión muy probablemente ha sido la diferencia entre éxito y fracaso. Tanto es así que George Church (que al parecer sabía de este asunto de antemano) da esto como su principal motivo para creer que todo esto no se hacía con la intención de ayudar a las familias si no de poner a prueba la tecnología en humanos por primera vez.

Su proceso tiene “truco”

Crispr

Pero es que además así tiene truco. En vez de la prueba de fuego de tener el retrovirus desde el principio del desarrollo embrionario o al poco de nacer durante el nacimiento, o la lactancia como habría pasado de ser seropositiva la madre, Lulu y Nana solo pondrán su protección a prueba si se exponen al virus como lo podría hacer cualquier otra persona (normalmente, por vía de sexo sin la protección adecuada).

La fertilización in vitro para esto es más segura que la reproducción normal, pues se descarta el esperma portador. Si la edición es un fracaso de forma no peligrosa, simplemente inútil, lo asumible es que no pase nada.

Para rematar la faena no sabemos si la cepa de VIH típica de China realmente es frenada por la mutación delta32. Probablemente lo sea, puede que no. No se molestó en comprobarlo.

¿Hasta qué punto entendían las parejas del estudio esto? Pues no lo sabemos, porque no está claro hasta qué punto considerar válido el consentimiento informado obtenido tras una hora de conversación con cada pareja, parejas reclutadas por personas haciendo voluntariado relacionado los afectados por el SIDA, con personal no entrenado en la adquisición de consentimiento informado, con un título hablando de “desarrollo de vacunas”. Un formulario que antes de la entrega a las parejas solo leyeron cuatro personas. Administrado por el mismo equipo que realizaba el estudio. De la idea de que los padres estaban “bien educados” solo contamos con el testimonio de He Jiankui.

Para rematar: no sabemos si la cepa de VIH típica de China realmente es frenada por la mutación delta32

¿Cómo ha sido la reacción de la comunidad científica? Bueno, Zhang y Doudna, con una relación todo lo cordial que se puede compitiendo por la multimillonaria patente de CRISPR/Cas9, están bastante de acuerdo en esto: el primero pide ahora una moratoria para cualquier edición humana, Doudna dice haber reaccionado a las noticias con horror y asco. Se aprecia el gesto, aunque a estas alturas tendrán el mismo control sobre el invento que los físicos detrás de las primeras bombas atómicas llamando al desarme nuclear en plena guerra fría, supongo.

La universidad de He Jinauki, por su parte, ha reaccionado lavándose las manos y suspendiéndole sin sueldo. Normal, pensaría uno, pero es que ya hicieron eso cesándole este febrero. Siguiendo con la analogía nuclear, es como si descubren a un trabajador que despediste de tu central hace 6 meses enriqueciendo plutonio y tu reacción es despedirle. Un poco raro, vale, pero tal vez necesario para mantener una buena imagen, y la investigación tanto a He como a su antiguo director de tesis sí que es algo nuevo.

Y aquí otra cosa importante: He Jinauki dice que durante el tiempo en el que todo esto se cocía se ha entrevistado con varios científicos para este proyecto. Zhang afirma recordar bien que a él nunca habló explícitamente de editar embriones humanos con él, pero sí sobre CRISPR en general y que tuvo una reacción, ‘peculiar’ cuando le dijo que la técnica no era lo bastnate precisa ni eficiente como para hacer eso ahora mismo.

Esto fue en agosto, así que ya estaba hecho. Además, He Jiaunki afirma que tomó como luz verde los informes de la fundación de bioética de Nuttfield (Reino Unido) y la academia nacional de las ciencias de EEUU, que defendían la edición germinal del genoma humano en ciertas situaciones. Esto iría contra el estereotipo de la falta de escrúpulos china como causa de todo esto, pero las dificultades para el que quiera pintar esto con una narrativa de la “amenaza amarilla” van más lejos. He Jinauki dice haber hablado de esto con otros científicos de Berkeley, el Laboratorio de Cold Spring Harbor y otros expertos estadounidenses, incluyendo eticistas de Stanford. No está claro a quién se refiere, aparte de George Church, que como ya dije, sabía lo que estaba pasando antes de que se anunciase.

Parece que no solo dentro de China, si no también en EEUU, varios científicos sabían de este experimento

Permitidme enfatizar esto: parece que no solo dentro de China, si no también en EEUU, varios científicos sabían de este experimento. Y no dijeron nada. Es posible que haya otros de este tipo que se nos esté ocultando, puede que incluso resultados peores.

¿Buscaba He simplemente la gloria, ser el primero, abrir la caja de Pandora para facilitar futuros intentos similares? ¿O creía honestamente que estaba ayudando a las parejas, y todo esto lo permitió simplemente la facilidad de la edición genética con CRISPR/Cas9? ¿Dice la verdad cuando dijo que otros científicos en China y EEUU sabían de esto, y callaron? De ser esto cierto, ¿qué más se están callando?

No lo sabemos. Puede que nunca lo sepamos.