Tras el alzhéimer, la enfermedad de Parkinson es el trastorno neurodegenerativo más frecuente. Se estima que el 2 por ciento de las personas mayores de 80 años la padecen. A menudo, los pacientes experimentan síntomas debilitantes como lentitud de movimiento, la rigidez muscular, los temblores, la depresión o los trastornos del sueño, que pueden incluso resultar fatales. Aun así, en la actualidad, no existe una cura para la enfermedad. Desde hace casi setenta años, ciertas hipótesis postulan que el tabaco podría proteger frente al párkinson, sobre todo en mujeres. Ahora, Sara Zárate, de la Universidad de Texas A&M y sus colaboradores parecen haber hallado una explicación que confirmaría estas observaciones.
Los investigadores trabajaron con ratones, machos y hembras, a los que inyectaron la molécula, 6-OHDA (6-hidroxidopamina), directamente en la sustancia negra cerebral. En la enfermedad de Parkinson, las neuronas dopaminérgicas de esta región mueren de forma gradual. Asimismo, la 6-OHDA degrada, de forma específica, dichas células neuronales, por lo que constituye un buen modelo experimental de la patología.
La administración de fármacos derivados del tabaco o la nicotina en humanos resulta poco ético, por lo que Zárate y sus colegas tuvieron la idea de probar una molécula similar: la citisina. Este alcaloide, usado en terapias para dejar de fumar, presenta una alta afinidad por los receptores cerebrales nicotínicos, que median la acción de la nicotina, por lo que simula su efecto. Así pues, los investigadores dividieron a los roedores parkinsonianos en dos grupos. El primero recibió el compuesto, mientras que al segundo se le inyectó una solución salina.
Como resultado, la citisina redujo, de forma notable, la muerte de las neuronas dopaminérgicas de la sustancia negra, en comparación con el salino. Además, los síntomas motores característicos de la enfermedad desaparecieron en los ratones tratados. Sin embargo, este efecto tan solo se observó en las hembras. Los autores pensaron en los estrógenos, un tipo de hormonas sexuales principalmente femeninas, como responsables de la diferencia entre ambos sexos. A fin de corroborar su hipótesis, cultivaron neuronas dopaminérgicas con 6-OHDA y citisina, y observaron que solo sobrevivían si se les añadía estradiol.
El porqué de este hallazgo permanece aún por dilucidar. Tanto en hombres con párkinson, como en los modelos animales, las neuronas dopaminérgicas mueren debido al estrés oxidativo. En particular por causa de una vía intracelular, llamada estrés del retículo endoplásmico. Esta señalización está formada, aproximadamente, por tres «ramas» que involucran grandes complejos moleculares, cuya activacion causa la degradación de las neuronas. Zárate y sus colaboradores descubrieron que la citisina inhibía una de las tres ramas, mientras que el estradiol bloqueaba otra. Así pues, la eficacia de la citisina para reducir los efectos del estrés del retículo endoplasmático dependía del estradiol.
Aunque todavía resulta necesario comprender mejor su mecanismo de acción en combinación con el estrógeno, los investigadores proponen ensayar la citisina en mujeres con enfermedad de Parkinson. Asimismo, no descartan la posibilidad de tratar a hombres y mujeres posmenopáusicas de forma eficaz, pues señalan la existencia en el mercado estrógenos no feminizantes que podrían combinarse con la citisina.
Bénédicte Salthun-Lassalle
Referencia: «Cytisine is neuroprotective in female but not male 6-hydroxydopamine lesioned parkinsonian mice and acts in combination with 17-β-estradiol to inhibit apoptotic endoplasmic reticulum stress in dopaminergic neurons», de S. M. Zárate et al., en Journal of Neurochemistry; publicado el 23 de diciembre 2020.
