En los últimos diez meses, mientras la pandemia de COVID-19 se iba extendiendo por el mundo, miles de laboratorios de investigación y empresas farmacéuticas se han lanzado a estudiar el nuevo coronavirus para dar con un tratamiento. Hay centenares de ensayos clínicos en marcha, en los que están investigándose al menos doscientos tratamientos distintos, según el Milken Institute, un vivero de ideas especializado en temas biosanitarios. Otros cien se hallan en las primeras fases de desarrollo, todavía en investigación básica.
A pesar del enorme esfuerzo, la búsqueda está resultando muy difícil. La Administración de Medicamentos y Alimentos de los Estados Unidos solo ha concedido la autorización plena a un nuevo antivírico: el remdesivir. El 9 de noviembre, autorizó otro fármaco, denominado bamlanivimab, como uso de emergencia para pacientes que no participen en ensayos clínicos, pero el tratamiento se muestra ineficaz en los enfermos más graves: la compañía titular, Eli Lilly, suspendió los ensayos en ese grupo de pacientes el mes pasado. Incluso el remdesivir, por lo que se ha observado, apenas mejora la evolución clínica. Por su parte, la hidroxicloroquina, un antimalárico que elimina los virus en el laboratorio, resulta más perjudicial que beneficiosa cuando se administra a personas.
Aunque la identificación de posibles medicamentos ha sido rapidísima para el ritmo habitual de la investigación clínica, los científicos siguen estancados por la gran cantidad de interrogantes. «Si nos fijamos en los mecanismos biológicos, en teoría muchos fármacos tendrían que funcionar», dice Srinivas Murthy, intensivista de la Universidad de la Columbia Británica, en Vancouver. «El remdesivir tenía que funcionar, y la hidroxicloroquina también; pero al final, la cuestión es si funcionan en la práctica, cuando se administran a los pacientes».
La noticia menos mala es que los ensayos clínicos empiezan a separar el grano de la paja, farmacológicamente hablando. Las investigaciones de los últimos meses revelan datos sobre el sistema inmunitario y la progresión de la COVID que permiten elegir los fármacos más adecuados según factores como la gravedad de la enfermedad. Con la pandemia en rápida expansión, se han ideado nuevos protocolos para ensayar los tratamientos con la máxima cantidad de personas posible. «Si hay algo positivo en esta situación espantosa, es que ha acelerado la actividad científica para aplicar diseños experimentales novedosos y obtener respuestas cuanto antes», afirma Carolyn Calfee, anestesióloga de la Universidad de California en San Francisco. «Creo que va a haber un cambio radical en medicina intensiva».
Las pesquisas persiguen diferentes estrategias: antivíricos que impiden la replicación del coronavirus; moléculas inmunitarias sintéticas, llamadas «anticuerpos monoclonales», que marcan al patógeno para que sea destruido antes de poder entrar en las células (el bamlanivimab de Lilly es uno de ellos); y tratamientos que previenen las reacciones inmunitarias exageradas y las complicaciones mortales asociadas.
Desde que irrumpió la pandemia, se han hecho avances importantes en el tratamiento de la COVID-19. Las tasas de mortalidad se han reducido significativamente, en parte porque ha mejorado el triaje para los respiradores y el posicionamiento físico del paciente en la cama. Solo hay un fármaco que ha demostrado reducir el riesgo de muerte (la dexametasona, un corticoide), pero los científicos esperan que en los próximos meses se conozca mejor la eficacia de otros medicamentos.
¿Cuándo hay que intervenir?
Aun así, algunas particularidades del coronavirus y la COVID complican la investigación. Al principio no se vio, por ejemplo, que la COVID evoluciona en fases: primero hay una infección de las vías respiratorias altas y luego, con menos frecuencia, puede sucederse una reacción inmunitaria muy intensa, cuando el virus desciende a las profundidades del pulmón. Esa diferencia, parece ser, determina la eficacia que tendrá un tratamiento u otro. Si se administra un inmunodepresor como la dexametasona demasiado pronto, se suprime la capacidad del organismo de luchar contra el virus por su cuenta. Si se administra un antivírico demasiado tarde, el virus queda fuera de control.
Esta precisión en los tiempos podría explicar por qué es tan difícil tratar las formas más graves de COVID-19 con los medicamentos nuevos. En octubre, un comité de seguridad observó que los pacientes con cuadros graves no mejoraban con el bamlanivimab. Dos semanas después, Regeneron paralizó el ensayo de su combinación de monoclonales por problemas de seguridad. «Sin duda, fue una decepción», lamenta Michael Matthay, intensivista de la Universidad de California en San Francisco y uno de los investigadores principales del ensayo del bamlanivimab. Myron Cohen, especialista en infectología de la Universidad de Carolina del Norte, no se muestra sorprendido. Y es que, en los estudios con animales, los monoclonales y otros antivíricos tienden a ser más eficaces en las primeras fases de la enfermedad, cuando el virus se mantiene en la cavidad nasal y no ha provocado complicaciones graves.
Otra explicación para estos malos resultados, dice Matthay, podría ser un fenómeno conocido como «refuerzo dependiente de anticuerpos», por el que los anticuerpos administrados se agolpan sobre el virus en los tejidos respiratorios y reclutan a otras células inmunitarias, provocando inflamación. No está claro que ocurra lo mismo con los monoclonales ensayados contra la COVID, pero el síndrome se ha observado en otras enfermedades y llegó a frustrar, en 2017, una prometedora vacuna contra el dengue.
Sea como sea, Matthay y otros científicos siguen depositando muchas esperanzas en los monoclonales: «Quizá hay uno o dos que no funcionan, pero eso no significa que no funcionen todos». Este verano se estaban examinando ocho monoclonales en ensayos clínicos, y como mínimo hay ochenta anticuerpos más en fase de desarrollo.
Varias empresas, incluidas Lilly y Regeneron, están probando ahora los anticuerpos en enfermos más leves, así como en personas más expuestas al contagio, como los trabajadores de geriátricos. Estos ensayos también podrían arrojar luz sobre la utilidad de los tratamientos cuando se administran de inmediato, como en el caso del presidente Donald Trump, quien recibió la combinación de anticuerpos de Regeneron, según parece, el día después de presentar los primeros síntomas. Sin embargo, una desventaja de los monoclonales es la dificultad de llegar a los pacientes con síntomas menos graves, porque se administran por infusión intravenosa, en el ámbito hospitalario. Y precisamente, los pacientes leves, para quienes el fármaco sería más eficaz, acuden mucho menos al hospital.
Otros fármacos, como el remdesivir, también parecen ser más eficaces en las primeras fases de la infección, sobre todo si consiguen suprimir el virus antes de que el sistema inmunitario lo detecte y pueda reaccionar de forma exagerada. Se están investigando más de veinte antivíricos en ensayos clínicos, muchos de ellos desarrollados originalmente para tratar otros virus. La ventaja de usar productos antiguos, en vez de los monoclonales, es que ya se han ensayado en seres humanos y se conoce su seguridad, explica Jingyue Ju, ingeniero químico de la Universidad de Columbia, en Nueva York.
Fármacos antiguos para indicaciones nuevas
Ju está estudiando si el sofosbuvir, un fármaco para tratar la hepatitis C, también sirve contra la COVID. El medicamento actúa como impostor, imitando unas letras del código genético del virus, pero sin codificar proteínas víricas. Así, cuando el virus intenta reproducirse, sus enzimas incorporan el fármaco en el genoma nuevo y la replicación falla. En los ensayos clínicos también están estudiándose otros tipos de fármacos, como los inhibidores de la proteasa, que impiden que el virus escinda sus lipoproteínas para ensamblar las partículas víricas que luego se diseminan por el cuerpo; uno de ellos es el lopinavir, un antirretrovírico utilizado como tratamiento del VIH.
Pero «con la mayoría de estos fármacos, no se han visto los resultados que nos habría gustado», reconoce Murthy. «Habrá que ver si es que estamos analizando mecanismos irrelevantes o si tenemos que buscar en otro lado.»
La sexagenaria dexametasona, el corticoide que reduce la tasa de mortalidad entre enfermos graves, es un viejo conocido que ha funcionado en una indicación nueva. Su eficacia es innegable, tal como confirma un ensayo a gran escala en el que se administró a 2100 personas, pero no queda claro del todo cómo funciona, admite Calfee, porque los corticoides actúan sobre distintas vías inmunitarias. Además, los científicos preferirían un tratamiento más específico, que actuase solo sobre las vías inmunitarias afectadas por el coronavirus, sin exponer a los pacientes a corticoesteroides potentes. Una posibilidad es el tocilizumab, un anticuerpo monoclonal de Roche que, en lugar de actuar sobre el virus, inhibe la interleucina 6, una molécula de señalización relacionada con las reacciones extremas del sistema inmunitario. En un gran estudio observacional de casi 4000 pacientes, se constató que el tocilizumab reduce la probabilidad de morir, pero los ensayos aleatorizados controlados de este fármaco y de otros inhibidores de la interleucina 6 no han encontrado efectos beneficiosos, de modo que su aplicación sigue siendo cuestionable.
Piedras en el camino
Por ahora, algunas de las preguntas sobre los mecanismos y la eficacia de los nuevos fármacos serán muy difíciles —por no decir imposibles— de contestar. La dexametasona y el remdesivir ya forman parte de los protocolos asistenciales, así que se administran a los pacientes de los grupos experimentales y de placebo, con lo cual es difícil deslindar los efectos de un producto nuevo. Además, si se permite el uso de emergencia de fármacos como el bamlanivimab, será más difícil reclutar a pacientes en los ensayos con placebo. «¿Quién va a entrar en un ensayo sabiendo que le puede tocar el grupo de control?», se pregunta Eric Toner, investigador en salud pública del Centro Johns Hopkins de Seguridad Sanitaria, en Baltimore.
Calfee señala otra dificultad: los enfermos de COVID-19 no constituyen un grupo homogéneo, y algunos tratamientos funcionan mejor para unos que para otros. Si se acelera el proceso de transferencia a la atención clínica, antes de poder ensayar los fármacos, será más difícil discernir a quién benefician más las diferentes combinaciones. Con todo, Calfee acepta que, en el contexto de una pandemia, lo importante es obtener respuestas cuanto antes. «Es el reto de un área de la medicina que evoluciona a tanta velocidad», añade.
En un sentido más halagüeño, algunos científicos opinan, como Toner, que los ensayos de los monoclonales podrían revolucionar la terapéutica de las enfermedades infecciosas. Estos fármacos se pueden empezar a fabricar en cuanto se conoce la secuencia genética de un virus recién descubierto. Hoy en día disponemos de la tecnología necesaria para fabricarlos en grandes cantidades y distribuirlos rápidamente. Y si los ensayos clínicos de la COVID terminan encontrando un antivírico capaz de atacar a más de un virus, asegura, «estaríamos ante un verdadero cambio de paradigma».
Sara Reardon
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